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第10章 甲状腺疾病(2)

(二)具体治疗方法1.一般治疗减除精神紧张等对本病不利的影响因素,适当休息,生活规律,避免用眼疲劳,低碘饮食,限用含碘中药;避免有兴奋作用的饮品,如浓茶和咖啡。早期给予各种支持疗法,补充足够热量和营养物质,如高糖、高蛋白质、高维生素和富含钙、磷的食物,以纠正本病引起的机体消耗。

2.对症治疗若焦虑、失眠可服用苯二氮类镇静药,如地西泮2.5~5mg或艾司唑仑1~2mg睡前服用。若心悸症状明显、心率过快,应加用球受体阻滞剂,如普萘洛尔10mg,每日3次,或美托洛尔25mg,每日3次。

如并发其他心律失常应选择相应抗心律失常药物纠正。当合并外周血白细胞减少时,可选择性给予利血生20mg,每日3次;维生素B410mg,每日3次,泼尼松5~10mg,每日3次等升高白细胞治疗。肝功能异常应先给予保肝药物治疗。也可根据具体病情应用一些对症中草药,改善症状。

3.抗甲亢药物治疗(1)经典抗甲状腺药物:经典抗甲亢药物目前有硫脲类和咪唑类两类药物,其代表药物分别为丙基硫氧嘧啶(PTU)和他巴唑(MMI)。作用机制在于阻抑甲状腺内过氧化物酶系,通过抑制碘离子氧化为活性碘,阻止酪氨酸碘化,抑制碘化酪氨酸偶联,从而妨碍甲状腺素的合成。丙基硫氧嘧啶尚有阻滞外周T4转变为T3,以及抑制淋巴细胞产生自身抗体、改善免疫监护功能的作用。抗甲状腺药物治疗甲状腺功能亢进症的缓解率为30%~70%,平均50%。

1)适应证:栙甲状腺功能亢进症状较轻,甲状腺轻至中度肿大患者;栚20岁以下青少年儿童及老年体弱患者;栛妊娠期甲状腺功能亢进症妇女;栜合并严重心、肝、肾疾病不适宜手术者;栞甲状腺次全切除术前准备及术后复发,且不适于131I治疗者;栟131I治疗的辅助用药。

2)具体用药过程:抗甲状腺药物治疗大致分三个阶段。

曪初治阶段:PTU300mg/d或MMI30mg/d,3次分服,每8小时服药1次,MMI半衰期长,可每日单次顿服,增加治疗用药的依从性。规律服药4周后,如临床症状无缓解,病情较重者应增大剂量,PTU450mg/d或MMI45mg/d,但最大量不应超过PTU600mg/d或MMI60mg/d,初治阶段需1~3个月。

曪减药阶段:当症状消失,体重增加,心率下降至每分钟80~90次,血中甲状腺激素水平接近正常时,可根据病情每2~4周递减药量1次,每次减少PTU50mg/d或MMI5mg/d,在减药过程中,应定期随访临床表现,监测甲状腺激素变化,减药阶段一般需2~3个月,逐步过渡至维持阶段。

曪维持阶段:减至最低有效维持剂量,一般为PTU50mg/d或MMI5mg/d,甚至在停药前可再减至MMI2.5mg/d,观察过渡至停药。总治疗期为1.5~2年,个别患者可能更长。

3)联合辅助用药:

曪联合应用球受体阻滞剂:在抗甲状腺药物治疗的前1~3个月内可联合使用球受体阻滞剂,常应用普萘洛尔10~20mg,每日3次,口服,最大剂量为80mg/d,分4次给药;或美托洛尔12.5~50mg,每日2次,口服,可以拮抗交感兴奋,改善心悸、心动过速、精神紧张、震颤、多汗等症状。球受体阻滞剂用于甲状腺功能亢进症治疗,基于三方面作用机制:从肾上腺能受体部位阻断儿茶酚胺的作用,减轻甲状腺毒症;抑制外周组织T4转化为T3的作用;经非肾上腺能受体途径阻断甲状腺素对心肌的直接毒性作用。此外,球受体阻滞剂可用于131I治疗的辅助用药和甲状腺次全切除手术的术前准备。

曪联合应用甲状腺片或左旋甲状腺素(LT4):有三种联用情况,但目前均尚未达成共识。

4)不良反应:

曪皮疹:ATD治疗最常见的不良反应是皮疹、皮肤瘙痒,发生率大约为10%,轻者可用抗组胺药物治疗,皮疹严重者应停用ATD,避免引起药物性剥脱性皮炎。

曪白细胞减少症和粒细胞缺乏症:也是较常见的不良反应,如白细胞<4.0暳109/L,但中性粒细胞>1.5暳109/L,通常只需要减少ATD剂量,并加用一般性升白细胞药物,如维生素B4、鲨肝醇、利血生、泼尼松等多可纠正;如白细胞<3.0暳109/L或中性粒细胞<1.5暳109/L,需立即停用ATD,加用上述升白细胞药物观察;如中性粒细胞<0.5暳109/L,即为粒细胞缺乏症,是ATD的严重并发症,发生率约为0.3%,老年人发病风险增加,可发生在治疗的任何时间段,但多发生在初次服药后的2~3个月或再次用药的1~2个月内。PTU和MMI两药发生几率相当,且有50%交叉反应。主要临床表现为发热、咽痛、全身不适等严重者可并发败血症,致死率较高,应积极救治,立即停用ATD,无菌隔离,避免交叉感染,绝对卧床休息,使用高效广谱抗生素、糖皮质激素、白细胞集落刺激因子。

曪肝脏不良反应:甲亢合并转氨酶升高见于四种情况。

治疗前两种情况:甲亢本身可导致轻度转氨酶升高;甲亢并存其他原因(脂肪肝、酒精肝、药物性肝损伤等)所致转氨酶升高。

ATD治疗后两种情况:PTU可引起20%~30%的患者转氨酶升高达正常值的1.1~1.6倍;最严重的是病变性质为变态反应性肝炎的中毒性肝病,临床表现为转氨酶明显升高,多发生于服药后3周内,发生率低,为0.1%~0.2%,但病死率可高达25%~30%。罕见的由MMI所致的胆汁淤积性肝病,停药后可完全恢复。

曪血管炎:为自身免疫性炎症反应,血清学检查符合药物性狼疮性病变,PTU引起者较MMI为多。其中抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)阳性血管炎主要发生在亚洲服用PTU的中年女性患者。临床表现为急性肾功能异常、关节炎、皮肤溃疡、血管炎性皮疹、鼻窦炎、咯血等。停药后多可恢复。Graves病患者4%~5%ANCA阳性,PTU可诱发33%Graves病患者产生ANCA。

(2)非经典抗甲状腺功能亢进症药物:

1)碘剂:作用机制是抑制甲状腺激素释放入血。主要用于甲状腺危象的抢救和甲状腺次全切除手术前准备,其次用于严重的甲状腺毒症心脏病及甲亢患者接受急诊外科手术后。控制甲状腺毒症碘的剂量为6mg/d,约等于复方碘溶液(Lugol液)0.8滴,或饱和碘化钾溶液(SSKI)1/8滴(50mg/drip),最大剂量SSKI3滴,每日3次。

2)碳酸锂:在不干扰甲状腺对放射性碘摄取的情况下,抑制甲状腺激素的分泌。主要用于对ATD和碘剂都过敏的患者的暂时性治疗,常用剂量为300~500mg,每8小时1次。因其毒副反应较大,且随用药时间延长抑制作用逐渐消失,故仅限于短期使用。

3)糖皮质激素:主要用于甲状腺危象的抢救。单独应用地塞米松每次2mg,6小时1次,可抑制甲状腺激素分泌和外周组织T4转化为T3。对于严重的甲状腺毒症患者,地塞米松联合PTU、SSKI三药同时治疗,可使血清T4水平在24~48小时内恢复正常。糖皮质激素也是治疗浸润性突眼的主要药物。常用药物有甲泼尼龙500~1000mg加入生理盐水中静脉滴注,隔日1次,连用3次。泼尼松40~80mg/d,分次口服,持续2~4周,此后每2~4周减量2.5~10mg,需持续治疗3~12个月。

4.131I治疗131I治疗甲亢,主要是利用甲状腺具有浓聚碘的能力,尤其甲亢患者摄131I能力更强,以及131I衰减时产生的短程、低能的球射线可以选择性的破坏功能亢进的甲状腺组织的特性,达到类似于手术切除部分甲状腺组织,从而减少甲状腺激素生成的治疗目的。该方法治疗甲亢总有效率达95%,临床治愈率85%以上,复发率小于1%,加之此种方法简便、安全、经济、并发症少,目前已成为治疗甲亢的主要方法之一。

(1)适应证:栙20岁以上的成人Graves甲亢,伴弥漫性甲状腺肿大栻度以上;栚经足够疗程ATD治疗后复发、对ATD过敏或因毒副反应不能耐受治疗者;栛手术后复发者;栜老年甲亢患者;栞甲亢伴发其他疾病者:如伴发糖尿病、甲亢心脏病或其他心脏病、白细胞和(或)血小板或全血细胞减少;栟毒性多结节性甲状腺肿和自主高功能性甲状腺结节。

(2)相对适应证:栙青少年和儿童甲状腺功能亢进症,ATD治疗失败、有手术禁忌证或拒绝手术治疗者;栚胸骨后异位甲状腺肿伴甲亢者;栛甲亢合并肝、肾等脏器功能损害;栜甲亢伴浸润性突眼者:对轻度和中、重度稳定期的浸润性突眼可单用131I治疗,对中、重度浸润性突眼进展期的患者,应在131I治疗前后加用泼尼松。

(3)禁忌证:栙妊娠期或哺乳期妇女;栚破坏性甲状腺毒症、碘致甲亢、甲状腺激素摄入过量所致甲亢;栛甲亢伴有急性心肌梗死;栜甲状腺内发现有冷结节者,宜手术治疗。

(4)剂量与用法:131I治疗剂量取决于甲状腺大小、病情轻重、甲状腺最高摄131I率、131I在甲状腺内有效半衰期和甲状腺对电离辐射的敏感性等综合因素。通常根据甲状腺重量和最高131I吸收率及131I有效半衰期三个参数决定剂量。国内资料显示131I剂量控制在2.59~4.07MBq/g之间时,可达满意疗效。剂量确定后,可采用总治疗剂量一次给药和小量分次给药两种方式。小量分次给药先给总剂量的2/3,观察3~4个月,未治愈者再给予第2次治疗,即补足余下的1/3的量。第一次131I治疗后,如无明显疗效,在6个月后可重复第2疗程治疗,剂量应较第一疗程增加30%~100%,如第一疗程有效,但又复发,则第2疗程剂量应较第一疗程增加25%。

(5)不良反应与并发症:131I治疗后当日常见畏食、恶心、呕吐、乏力、头晕、皮疹及皮肤瘙痒等全身不良反应。也可出现颈部发痒、疼痛、压迫感、咽喉痛等局部不良反应。早期不良反应还可有甲亢症状加重,甚至出现甲状腺危象,多因放射性碘辐射损伤甲状腺细胞,使大量甲状腺激素迅速释放入血,导致暂时性破坏性甲状腺毒症。本疗法主要后期并发症是甲状腺功能减退症的发生率显着升高,一般而言,投药剂量越大,甲状腺功能减退症发生几率越高,但不论131I治疗剂量大小,随时间延长,甲状腺功能减退发生率都逐年增加,每年约增加5%,5年甲状腺功能减退症发生率可达10%~30%,10年甲状腺功能减退症发生率高达40%~70%。

5.手术治疗通过手术切除大部分功能亢进的甲状腺组织,减少甲状腺激素生成的场所,多可达到快速和永久性控制甲亢的治疗目的,是甲亢的三大基本疗法之一。其优点是治愈率高达90%~95%,复发率较长期ATD治疗为低,仅0.6%~9.8%,永久性甲状腺功能减退的发生率较放射性碘治疗低。

(1)适应证:栙中、重度甲亢,甲状腺明显肿大,长期用药无效、不愿或不能坚持服药、或停药复发者;栚甲状腺肿引起周围组织明显的压迫症状者;栛胸骨后甲状腺肿伴甲亢;栜结节性甲状腺肿伴甲亢;栞自主高功能性甲状腺结节或腺瘤;栟甲状腺内冷结节不能排除甲状腺恶性病变伴甲亢者;栠儿童甲亢经ATD治疗效果差者;栢妊娠中期(第13~24周)甲亢ATD效果不佳者。

(2)禁忌证:栙病情轻者、老年人或青少年甲亢患者;栚正处于妊娠早期或晚期的妊娠期甲亢者;栛浸润性突眼;栜合并重度心、肺、肝、肾病不能耐受手术者;栞凝血障碍性疾病。

(3)术前准备:手术前必须先用抗甲状腺药,使甲亢临床症状基本控制,体重上升,心率<100次/分,血中甲状腺激素显着降低。术前2周加服碘剂复方碘溶液(卢戈液)5~10滴,每日3次,或碘化钾1滴,每日3次,共2周。必要时加普萘洛尔使甲亢症状得到控制。

(4)手术术式:栙一侧行甲状腺全切,另一侧次全切,保留4~6g甲状腺组织;栚双侧行甲状腺次全切,每侧保留2~3g甲状腺组织。

(5)手术并发症:

1)永久性甲状腺功能减退:是甲亢手术后最常见的并发症,手术本身对甲状腺的损伤和Graves病所致的自身免疫性损伤是其病因,发生率为4%~30%,术后10年永久性甲状腺功能减退发生率可达到43%。

2)甲状旁腺功能减退症:发生率小于1%,其中因手术损伤部分甲状旁腺组织或相应血管导致的一过性甲状旁腺功能减退症,在术后1~7日可恢复,如手术中误将甲状旁腺切除或因缺血性坏死而致永久性甲状旁腺功能减退症,则需要终身甲状旁腺激素替代治疗。

3)喉返神经损伤:发生率低于0.4%~3.4%,如单侧神经损伤可致发音困难,数周内多恢复,可能会遗留声音嘶哑;当双侧神经都受损伤时会出现急性气道阻塞,若抢救不及时能造成窒息死亡。

4)甲亢复发:约有3.2%的患者术后甲亢复发。

5)其他:还可并发术后出血、感染、瘢痕形成等。

(三)治疗注意事项1.ATD治疗注意事项(1)在应用ATD治疗甲亢前应常规检查血常规、肝肾功能、ANCA,决定是否适合药物治疗及选用何种药物。

(2)ATD剂量的确定需考虑病情轻重等因素,因人而异,当较大剂量时,要谨慎对待,密切观察不良反应,凡为过敏体质者,宜从小剂量开始。

(3)在用药物治疗前,应先测量颈围和眼球突出度,如伴严重的突眼和(或)甲状腺肿大,ATD应适当小剂量,以抑制TSH分泌,可使甲状腺逐渐缩小及突眼减轻。

(4)ATD治疗的总疗程要足够长,一般需1.5~2年,或更长。要坚持按规定时间和剂量服药,不可无故中途停药或过早减量,治疗期内尽可能避免妊娠和精神创伤等应激。

(5)在治疗过程中,如出现关节疼痛应当停药,避免发生更为严重的一过性游走性多关节炎,即“关节炎综合征暠,改为其他方法治疗甲亢。

(6)PTU和MMI两药发生不良反应虽几率相当,但有所不同,PTU呈非剂量依赖性,而MMI则为剂量依赖性。因此,近年来提倡MMI小量疗法,15mg/d,一次服药法起始治疗,一般病例可获得与40mg/d药量相似的疗效,且降低了药物不良反应的发生率。

(7)在长期PTU治疗过程中,尤其是中年女性患者,应定期监测ANCA和尿常规,及时发现ANCA阳性血管炎。

(8)甲亢合并轻度转氨酶升高者,可加用保肝药治疗,并调整药物或剂量,加强肝功能检测。

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