4.3.2有机磷类农药
有机磷就是含磷的化合物。第一个有机磷化合物的研究始于1820年。直到1938年德国化学家施拉德发现了特普，有机磷类化合物才开始作为杀虫剂使用。1944年，德国拜尔公司开发了以特普为有效成分的第一个商品化有机磷杀虫剂——勃拉盾。
在第二次世界大战期间，施拉德合成了一系列有机磷毒剂。有机磷酸酯因作为战争毒剂的探索而受到重视。1937年，在寻找具有杀螨和杀蚜活性的酰氟化合物过程中，施拉德制成了具有强烈生理作用的撒林。由于撒林对哺乳动物也具有强烈毒性未能作为杀虫剂使用。1941年施拉德用二甲基氯基磷酰二氯合成了八甲基焦磷酰胺（八甲磷），这是第一个具有强内吸性的杀虫剂，开创了植物内吸杀虫剂的使用历史。1944年，施拉德又合成了著名的有机磷杀虫剂对硫磷（当时代号1-605，后简称1605），由于其杀虫活性高，杀虫谱极广，引起世界各国的重视，促进了有机磷杀虫剂的迅速发展，是农药发展史上的一大成就，也是有机磷杀虫剂构效关系研究的起始。
第二次世界大战后不久，有机磷杀虫剂便得到了迅猛发展，很快成为杀虫剂中品种最多、应用最广的一类药剂。1948年，施拉德合成了高效内吸磷，以后又发现了一系列的新品种，如氯硫磷、倍硫磷等。1950年，美国氰胺公司开发的著名低毒有机磷杀虫剂********以代号TM-4049面市。1950~1952年，美国杜邦公司发展了新的有机磷杀虫剂，如苯硫磷、********、毒死蜱等；英国有杀蚜磷；瑞士有二嗪磷、敌敌畏、磷胺；意大利有乐果；日本有杀螟硫磷等。这些都是农业上常用的有机磷杀虫剂。1954年，美国陶氏化学公司开发成功第一个有机磷动物内吸杀虫剂——皮蝇磷，开创了动物内吸杀虫剂的使用历史。
至今，有机磷杀虫剂已发展成有机农药中品种最多、产量最大的一类。据统计，全世界已有300~400种有机磷原药，其中大量生产并广泛使用的基本品种约100种，加工品种可达1余种。这类杀虫剂具有品种多、药效高、用途广等优点。因此，在目前使用的杀虫剂中占有极其重要的地位。在我国，北京农业大学黄瑞伦教授于1950年合成了对硫磷，1956年第一家有机磷农药生产厂——天津农药厂开始生产对硫磷。国内投入生产的有机磷品种有70~80种，如毒死蜱、二嗪磷、三唑磷、********、乐果等。
1958年人们发现有机磷杀虫剂也具有一定的杀菌作用。20世纪60年代以后相继开发了多种有机磷杀菌剂，主要用于防治黄瓜白粉病、禾谷类作物的白粉病、稻瘟病、立枯病等。
由于有机农药品种多、效果好、见效快、成本低和使用方便等突出优点，一时普遍认为似乎只有使用化学药剂才是解决植物保护问题的唯一有效办法，忽视了大量使用化学农药可能带来的多方面的不良影响。尤其是性质稳定、在自然界中难于降解的有机氯、有机汞危害更大。
4.3.3《寂静的春天》出版
1962年9月，美国海洋生物学家雷切尔·卡逊博士出版了《寂静的春天》，在这部举世闻名的著作中，她运雷切尔·卡逊（1907—1964）用近似报告文学的手法，详细描述了以滴滴涕为代表的化学农药的广泛使用给生态环境和人类健康造成的威胁，在世界范围内引起了巨大的震动，唤起了人们对农药残留和环境保护的重视，同时也呼吁人们开始寻找防治病虫的新的出路。甚至一些人开始怀疑农药的使用前途，少数人公开反对使用一切农药。《寂静的春天》一书的出版，极大地推动了农药管理工作的进展，世界许多国家从20世纪70年代开始，陆续禁用滴滴涕、六六六等高残留的有机氯农药和有机汞农药，并建立了环境保护机构，以进一步加强对农药的管理。世界用量和产量最大的美国于1970年建立了环境保护法，把农药登记审批工作由农业部划归为环境保护局（EPA）管理，并把慢性毒性及对环境影响列于考察的首位。美国环境保护局于1972年宣布禁止滴滴涕用于农业，1977年宣布禁用六六六。中国农业部也于1963年在北京建立了农药鉴定所。1982年中国开始实施农药登记制度，并建立了农药登记评审委员会，由农业部农药鉴定所具体负责。1983年，中国停止生产滴滴涕和六六六。《寂静的春天》一书的出版，也促使农药向高效、安全、少公害的方向发展。从70年代开始，不少农药公司将农药开发的目标指向高效、低毒的方向，并十分重视它们对生态环境的影响。
4.4新型农药的发展
为了克服传统农药存在的缺点，农药的开发研究更加注重发掘天然活性物质，进而人工模拟合成更为高效、安全的类似化合物，此外，人们还注意研究筛选具有特异生理活性的物质，如保幼激素、脱皮激素及性外激素、抗几丁质合成药剂等。由于这类特异性药剂以及拟除虫菊酯类、氨基甲酸酯类、新烟碱类等高效药剂大量被开发应用，一般认为这标志着农药已进入了又一个新的历史发展时期。有人还将这些特异性农药称为“第三代农药”。
4.4.1仿生合成农药
动植物体内的许多代谢产物可用来制作农药。例如，鱼藤、除虫菊和烟碱三大传统植物很早就被用来防治害虫。后来，人们弄清了其中有效成分的化学性质，就进行人工模拟化学合成。有时合成的是该有效成分本身，有时合成的则是它的更高效、安全的类似化合物，即所谓的仿生合成农药。仿生合成农药主要有两个途径，一是以天然产物为先导化合物（也可称为模型或模板）进行“仿生”合成新农药；二是从害物特有靶标着手进行“仿生”合成新农药。仿生农药的化学结构，正是脱胎于自然界中存在的天然产物，因而较易获得高效、低毒、低残留的农药新品种，避免了大量合成样品和大量筛选的盲目性，使新农药的创制工作较为经济、迅速。
（1）以天然产物为先导化合物“仿生”合成新农药仿生合成已成为新农药创制的有效途径之一。众所周知的氨基甲酸酯类杀虫剂源于毒扁豆；拟除虫菊酯类杀虫剂源于除虫菊；吡虫啉等新烟碱类源于烟碱；哒嗪酮类杀虫剂源于鱼藤酮；杀虫磺、杀虫双等沙蚕毒素类杀虫剂源于沙蚕；溴虫腈类源于二氧吡咯霉素。在杀菌剂中，嘧菌酯等甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂源于抗生素物质Strobiluring；拌种剂拌种咯源于吡咯菌素；兼具杀线虫作用的壳聚糖源于甲壳类动物；杀菌剂“银果”和“银泰”来源于银杏中的杀菌物质白果酚；杀菌剂乙基大蒜素源于大蒜素。除草剂中，著名的灭生性除草剂草铵膦源于微生物源除草剂双丙氨膦；三氟羧草醚源于植物源物质莎草茵；茵多杀同样源于植物源物质芜菁啶；环庚草醚亦源于植物源物质桉树脑；三酮类、磺草酮、硝草酮等源于植物源物质纤精酮。在植物生长调节剂中，玉米素源于玉米，芸苔素内酯源于油菜等。这些都是仿生合成新农药的成功先例。
1）拟除虫菊酯类杀虫杀螨剂。拟除虫菊酯类杀虫剂的开发是一个最典型和最有意义的仿生合成新农药的成功实例。除虫菊素是存在于菊科植物如白花除虫菊和红花除虫菊花中的杀虫有效成分。20世纪60年代，人们通过鉴定除虫菊的化学结构后发现起杀虫和击倒作用的主要是除虫菊素Ⅰ和除虫菊素Ⅱ。天然除虫菊素具有杀虫活性高、杀虫谱广、对人和畜十分安全等优良特性。从环境安全性来评价，它不污染环境，没有慢性毒性等不良效应，也不会发生累积中毒。但它的唯一不足就是持效性差，在光照下很快氧化。因此，天然除虫菊酯不能在田间使用，只能用于室内防治卫生害虫。
于是，人们就设想利用化学合成方法来制备拟除虫菊素，且通过结构的改造改善其光不稳定问题。在人们不懈地探索下，成功地获得了人工合成除虫菊酯（拟除虫菊酯），并逐渐解决了其存在的不足，发展成一类优良的拟除虫菊酯类杀虫杀螨剂。1947年，英国谢克特和拉氟格首先成功地合成了第一个拟除虫菊酯——丙烯菊酯，并于1949年商品化，从此开创了合成拟除虫菊酯的历史。此后，人们为克服除虫菊酯的光稳定性问题而开发了一系列对光稳定的、能用于农业生产的拟除虫菊酯类杀虫剂。如1973年出现的氯菊酯是第一个光稳定性的农业用拟除虫菊酯类杀虫剂；1974年又成功开发了氯氰菊酯、********和氰戊菊酯。
由于这些光稳定性农用拟除虫菊酯杀虫剂的研究开发成功，促进了该类化合物研究的进展，对这些化合物所存在的种种不足（如对鱼毒性较高，对螨类和土壤害虫效果较差以及缺乏内吸性等）已经做了改进。如人们通过在结构中导入氟原子开发成功了联苯菊酯、氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯和七氟菊酯等；通过改变酯的结构成功开发了醚菊酯等。后来化学家们又对其进行高效光学异构体的拆分，成功开发出了高效顺-反氯氰菊酯、高效氰戊菊酯（来福灵）等。这些都充分说明拟除虫菊酯类杀虫剂开发的极大成功，同时也充分展示了以天然产物为先导进行新农药创制的极大潜力和广阔前景。
2）氨基甲酸酯类杀虫杀螨剂。毒扁豆的次生代谢物质毒扁豆碱是人类发现的第一个天然的氨基甲酸酯类化合物。毒扁豆是非洲的一种豆科植物——卡勒巴豆的种子，17~18世纪，尼日利亚爱菲克斯人的统治者就用毒扁豆碱做成神裁毒药来执行死刑，后来欧洲人发现神裁毒药的毒性成分是生物碱，并于1864年分离出毒扁豆碱，1925年确定了毒扁豆碱的分子结构式。毒扁豆碱本身是箭毒的解毒剂，可使瞳孔收缩，能治疗青光眼，用量过多会使人呼吸困难以致死亡，但毒扁豆碱是离子化合物，由于缺乏脂溶性而不能渗入昆虫体内神经组织，因此不能用于杀虫。氨基甲酸酯类杀虫剂是以毒扁豆碱为模板的仿生合成农药，是在研究毒扁豆碱生物活性与化学结构关系的基础上发展起来的。
杜邦公司1931年研究的二硫氨基甲酸的衍生物四乙基硫代氨基甲酰硫化物是最早发现的有杀虫能力的氨基甲酸酯，其对蚜虫有触杀毒性。此外，有一些化合物，如福美双有拒食作用，可保护植物不受天幕毛虫、日本甲虫、墨西哥豆甲虫等危害，四乙基硫代氨基甲酰硫化物及代森钠能杀螨。不过，这些氨基甲酸的盐（酯）具有卓越的杀菌活性，至今仍作为杀菌剂使用。
第一个真正的氨基甲酸酯杀虫剂是瑞士嘉基公司的吉森博士在20世纪40年代的中后期合成的地麦威，加之随后合成的异索威、敌蝇威一起于20世纪50年代在欧洲进入商品化生产。在此基础上，美国联合碳化物公司的兰姆布雷克博士在1953年合成了甲萘威，1957年以西维因的商品名投入工业化生产。美国加利福尼亚大学梅特卡夫开发成功了害扑威、异丙威、灭除威和速灭威、联合碳化物公司随后又合成了兼具触杀和内吸作用，而且还有杀线虫和杀螨活性的涕灭威。但由于以上化合物毒性太高，如何降低这类杀虫剂对哺乳动物的毒性，而又不影响其杀虫活性，成了氨基甲酸酯类杀虫剂研究的一个重点。
对高毒的氨基甲酸酯类杀虫剂的低毒衍生化是从对********的代谢机制的研究中得到启示的。在氨基氮原子上引入取代基，使新的衍生物在昆虫体内转变成母体化合物而具有杀虫活性，而在动物体内通过酯酶转变成酚类而解毒，从而达到此类农药低毒化的目的。已开发成功的商品化品种有丁硫克百威、丙硫克百威、呋线威等，其毒性大大降低。
3）新烟碱类杀虫剂。新烟碱类杀虫剂（也称为氯化烟酰类杀虫剂）源于植物源农药烟碱，它主要作用于害虫的****胆碱酯酶受体。在20世纪40年代前，植物烟碱曾是杀虫剂中的主体之一。后来，由于化学合成农药的迅速发展，烟碱则由于活性、毒性、资源等一系列问题而日趋萎缩。然而，人们对烟碱的高活性的特点深感兴趣，在化学合成农药的创制越来越困难的情况下，科技人员通过对烟碱化学结构的改造，仿生合成了以吡虫啉为代表的烟碱类杀虫剂，并成为了杀虫剂市场的主打产品。1984年，日本特殊农药制造公司合成了吡虫啉，这是第一个作用于烟碱型****胆碱受体的氯化烟酰类化合物，21世纪初期成为杀虫剂最大吨位的品种。1995年日本武田药品工业株式会社合成了烯啶虫胺，同年日本曹达株式会社合成了啶虫脒。新烟碱类杀虫剂对蚜虫类和****虱类等有卓越的生物活性，在不同的生物体间具有明显的选择性，并以其独特的生化性质而具有良好的内吸性。
