缺氧缺血性脑病（hypoxicischemic encephalopathy，HIE）是全部脑组织因缺氧缺血引起的脑损害，不包括因一支或几支血管狭窄，闭塞引起的脑梗塞。缺氧缺血性脑病是新生儿死亡和婴幼儿神经系统功能障碍的主要原因，发生率约为活产儿的6/1000，其中15%~20%在新生儿期死亡，存活者中25%~30%可能留有远期后遗症，如智力损害、脑瘫、惊厥和认知缺陷等，给家庭及社会带来巨大影响，因此该病一直是近年来国内外研究的热点。
（第一节） 病因及发病机理
一、病因
窒息的本质是缺氧，任何影响母体与胎儿之间血液循环和出生后气体交换障碍的原因均可造成胎儿和新生儿缺氧引起新生儿HIE。HIE的病因是多种的，在患HIE的足月儿中，据Volpe统计（1995），出生前因素（如母严重宫内失血，低血压致产前的宫内窘迫）约占总数的50%；出生时因素（如各种原因所致的难产；胎盘破裂或脐带脱垂等）约占总数的40%；仅10%的患儿由出生后的因素（如反复的呼吸暂停、严重的肺部疾病等）所致。
二、发病机制
（一）血流动力学变化
缺氧时为了保证重要生命器官（脑、心）的血供，全身血液重新分布，非重要生命器官血管收缩（潜水反射），胎儿或新生儿凭着这种自动调节可使大脑在轻度缺氧时不受损伤。随着缺氧的进展，脑血管自主调节功能破坏，脑的小动脉失去对灌注压和CO2浓度变化的反应能力，形成压力被动性脑血流，当血压降低时就可造成动脉边缘带的缺血性损害，足月儿最易累及的部位是矢状旁区，早产儿主要发生在脑室周围的白质。在缺氧缺血后的再灌注期间，脑血流又有明显的增加，一般开始于缺氧缺血后12～24小时，持续数小时或数天，这种“迟发性”的脑血流增加往往同时伴有线粒体氧化受损、“继发性”能量衰竭和神经元及脑白质损伤。因此，在窒息缺氧期间，脑循环血流会发生一系列的变化，窒息早期的“高灌注”是机体的代偿性变化，窒息晚期的“低灌注”和窒息后的第二次“高灌注”是机体的失代偿变化，是脑血管处于麻痹状态的反映。
（二）细胞和分子生物学变化
1.脑的能量衰竭和细胞膜去极化：缺氧时细胞内氧化代谢障碍，只能依靠葡萄糖无氧酵解产生能量，同时产生大量乳酸堆积在细胞内，可致细胞内酸中毒和脑水肿。由于无氧酵解产生的能量远远少于有氧代谢，必须通过增加糖原分解和葡萄糖摄取来代偿，从而引起继发性的能量衰竭，致使细胞膜离子泵功能受损，细胞内Na+增多和细胞外K+堆积。细胞内Na+增多后Cl-和H2O也被动进入，造成细胞肿胀和溶解；细胞外K+的堆积又可造成细胞膜持续的去极化。
2.兴奋性神经递质释放增加和神经元损伤：当细胞膜持续去极化时，突触前神经元释放大量的兴奋性氨基酸-谷氨酸，同时伴有突触后谷氨酸的回摄受损，致使突触间隙内谷氨酸增多，过度激活突触后的谷氨酸受体即非N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体激活时，Na+内流，Cl-和H2O也被动进入细胞内，引起神经元的快速死亡；NMDA受体激活时，Ca2+内流，又可导致一系列生化连锁反应，引起迟发性神经元死亡。
3.细胞内钙超载与再灌注损伤：缺氧缺血时出现的细胞内钙超载与以下几个因素有关：①缺氧缺血期间代谢性酸中毒致线粒体和内质网储存的Ca2+释放增加；②能量衰竭钙泵（Ca2+-Mg2+-ATP酶）功能障碍而致Ca2+浓度过高时，受Ca2+调节的酶被激活。磷脂酶激活可分解膜磷脂，产生大量花生四烯酸、后者可在恢复氧供和血流（再灌注）情况下，在环氧化酶和脂氧化酶作用下，形成前列环素、血栓素及白三烯，同时产生自由基。核酸酶激活可引起核酸分解破坏；蛋白酶激活可催化黄嘌呤脱氢酶变成黄嘌呤氧化酶，后者在再灌注期间可催化次黄嘌呤变成黄嘌呤，同时产生自由基。大量的氧自由基在体内积聚，损伤细胞膜、蛋白质和核酸，最终导致细胞死亡。
4.不可逆细胞死亡的最终阶段-凋亡与坏死：脑缺氧缺血损伤（HIBD）引起细胞死亡有坏死和凋亡两种形式，过去认为HIBD早期是细胞坏死而晚期时凋亡，最新的研究表明两种死亡形式在发病机制上很难区分开来，通常在缺血梗死区的中心以坏死为主，周边地区则以凋亡为主，同时还存在“凋亡-坏死连续体”即具有凋亡和坏死两种细胞特征的中间型细胞。由于发育中的未成熟脑存在程序性的细胞死亡，新生儿HIBD时发生的细胞凋亡比成年人更加明显。HIBD细胞凋亡过程一般经过启动-调控和执行-效应三个阶段，启动阶段主要事件是一些跨膜信号转道通路的活化和凋亡相关基因被缺氧缺血性事件所激化；线粒体在凋亡调控和执行阶段起关键作用，缺氧缺血后继发性能量衰竭可使线粒体的结构和功能障碍，释放线粒体内的凋亡促进因子细胞色素c，从而启动caspase的级联反应最终导致细胞凋亡。由于凋亡的发生过程比坏死慢，从而提供了比较延长的治疗时间窗。
综上所述，HIE的发生是多种机制综合作用的结果，其中最关键的环节是二次能量衰竭的发生，特别是迟发性能量衰竭，后者可启动一系列生化级联反应“瀑布”式的发生，引起或加重了最终的神经元的死亡。二次能量衰竭之间的间期亦就是所谓的治疗的“时间窗”，是减轻脑损伤的神经保护措施能被成功应用的最佳时期。此间期在动物模型约为6~15小时，在人类新生儿中可能更短（6小时左右）。
（第二节） 病理情况
缺氧缺血性脑损伤有四种类型：
1.两侧大脑半球损伤，如选择性神经元坏死和/或矢状旁区皮质损伤，伴或不伴脑水肿，临床表现为智能迟缓、癫痫、共济失调及部分脑神经功能丧失。
2.基底核、丘脑和脑干损伤，可有大理石纹样改变，不伴脑水肿，临床主要表现为锥体外系功能失调。
3.脑室周围白质软化（PVL），临床主要表现为严重的运动障碍后遗症，下肢比上肢严重，以下肢痉挛性瘫多见。
4.脑室周围室管膜下/脑室内出血，室管膜下胚胎生发层基质出血破裂后，可穿过室管膜进入脑室腔，引起脑室内出血，临床主要表现为痉挛性下肢瘫或不对称性四肢麻痹，另有认知功能障碍。前二者主要见于足月儿，以缺氧性病变为主，后二者则发生于早产儿，以缺血性病变为主。本文主要讨论足月儿的病理类型。
一、选择性神经元坏死
选择性神经元坏死是足月新生儿HIE中最常见的损伤，神经元坏死有特征性分布，取决于缺氧缺血事件的严重性和持续时间。若缺氧是逐渐发生的，首先发生器官间的分流（潜水反射）以保证心、脑血供，随着缺氧持续，血压下降，血流第二次重新分布（脑内分流），即大脑半球的血供由于前脑循环血管收缩而减少，而丘脑、脑干和小脑的血供则由于后脑循环血管扩张而增加。因此，大脑半球较易受损，常伴脑水肿。若缺氧为突然发生的急性事件，二次血流重新分布的代偿机制失效，脑部损害以丘脑和脑干为主，而脑外器官和大脑半球的损害可不严重，也不发生脑水肿。因此，选择性神经元坏死可有4种基本类型：弥漫型、皮层-深层神经核型、深部神经核-脑干型和脑桥下脚型。
（一）弥漫型 主要发生于极严重的长期缺氧时，累及脑的所有区域包括皮层、丘脑、脑干、小脑或海马；
（二）皮层-深部神经核型 主要发生于中到重度的相对长期的缺氧，以大脑新皮质、海马和基底核-丘脑的累及为主；
（三）深部神经核-脑干型 主要发生在严重的突然的缺氧事件时，主要累及基底核、丘脑、脑干，部分患儿可进一步演变成神经元丢失、神经胶质增生和过度髓鞘化为特征的“大理石纹样改变”；
（四）脑桥下脚型 病因尚不清楚，以脑桥下脚和海马回的神经元累及为特征。
二、矢状旁区损伤
矢状旁区损伤又称“分水岭梗死”，是指大脑皮质和皮质下白质的坏死，特征性的分布于矢状旁区，多为双侧性和对称性。特别严重的病例坏死可以伸展到侧脑室的凸面，特别是大脑后部的顶枕区。矢状旁区是足月儿大脑动脉血供的末梢带和边缘带，是对脑的灌注压降低的最敏感区域。所以此种损伤是足月儿重要的缺血性损伤。
既往认为HIE的常见原因有：长时间严重的低血压，心跳骤停后复苏，新生儿窒息，一氧化碳中毒。病理上HIE分两种类型（本文采用四型分类，更有五型分类，不论任何分型，关键在于认识该病之实质为要）既往病理上缺氧缺血性脑病分为两种类型为：1.分水岭梗塞（Watershed infarction）；2.弥漫性脑皮质坏死（generalized cortical necrosis）。常见发病部位为顶枕区和基底神经节。儿童和成人的分水岭不同。成人的分水岭区位于周围和矢状窦旁区（图61），因而分水岭梗塞的部位儿童与成人不同。早产儿和足月新生儿的分水岭也不一样。他们的缺氧缺血性脑损害也不一样。足月婴儿脑内供血有两种不同类型的动脉，一种是离脑室动脉，从脑室旁区外行进入大脑（离心的）；另一种是向心的，从脑表面走向脑室，或者称趋脑室动脉。这两种动脉的分水岭区位于皮层下白质。而胎龄仅为6个月的早产儿，离脑室动脉不发育或发育很差，几乎全部血供应均来自趋脑室动脉。故早产儿的分水岭区位于脑室周围。如果发生血流灌注障碍，以及自身调节功能丧失（见于早产儿），脑室旁深部白质区是缺氧损害的高发区。典型的表现为脑室周围白质软化（Periventricular leukomalocia，PVL）。早产儿体重越小，发生本病的机会越多，孪生的早产儿又患透明膜病者，发生本病的机会也多。急性期脑室周围白质软化多由超声检查发现。亚急性期可用CT、MR检查。MR显示多发的脑室周围小腔隙，周围可合并出血。T1像上为高信号。慢性期，这些多发腔隙逐渐与侧脑室融合，使侧脑室扩大，形态不规则。脑室旁白质厚度明显减小，由于残留神经胶质增生，在长T1图像上表现为高信号。
早产儿脑缺氧缺血性损害不仅表现为脑室旁白质软化，还表现脑室内或脑室旁生发层出血。早产儿脑室旁仍然有生发层基质（germinal matrix），这种组织含有复杂而精细的毛细血管。这些毛细血管很脆弱，血压改变容易导致毛细血管破裂，引起脑室内和室旁出血。缺氧时，血中CO2分压升高，氧分压下降，脑血管扩张。缺氧初期血压升高，可引起毛细血管出血。根据出血严重程度分为4级：
Ⅰ级 出血限于生发层，脑室内几乎看不到出血
Ⅱ级 脑室内和脑室旁均可见出血，脑室内出血小于脑室面积的50%，脑室不扩大
Ⅲ级 大量脑室内出血，脑室扩大
Ⅳ级 脑室内和脑室旁出血，合并脑实质内出血。绝大多数脑室内和室旁出血引起
（第三节） 临床表现
一、神经系统症状
HIE典型的神经系统症状出现于生后6~12小时，72小时达高峰，随后症状逐渐改善。严重者患儿可在此期死亡。
（一）出生到12小时 在出生后的头12小时期间，部分患儿表现为先兴奋后抑制，损伤较重者开始就表现抑制症状，主要的症状和体征继发于大脑半球的抑制，患儿不容易被唤醒，呈周期性呼吸；瞳孔反应完整，可有自发性眼动；50%的患儿在出生后6~12小时表现为肌张力低下、颤动或惊厥；特别严重的患儿惊厥也可发生在出生后2~3小时之内；原始反射抑制或消失。
（二）12~24小时 在损伤后12~24小时期间，患儿激惹，哭声尖而单调；15%~20%左右的患儿在此期开始惊厥；50%有呼吸暂停发作；和35%~50%有颤动和近端肢体（上肢下肢）软弱无力；拥抱反射亢进，深腱反射增强。
（三）24~72小时 在24~72小时之间，严重受累的患儿意识水平进一步恶化，呈深度昏睡或昏迷状态；脑干功能障碍在此期比较常见，如呼吸不规则或呼吸停止、眼球运动障碍、瞳孔固定和扩大。严重受累的患儿常在此期死亡。
（四）72小时以后 此期若能存活，患儿通常在以后的几天到几周中逐渐改善，然而某些神经学异常的体征可能持续存在，如轻到中度昏睡、喂养障碍等，主要见于深部神经核累及的患儿中。四肢肌张力低下是普遍一致的特征。
二、其他器官系统的损害
缺氧缺血时，与缺血有关的其他器官系统（如心、肾、消化、呼吸等）的损害也常伴随新生儿HIE而发生，这些问题在HIE的处理中也应同时兼顾。
（第四节） 辅助检查
一、脑电生理
（一）脑电图（EEG）与振幅整合脑电图（aEEG）。
HIE患儿生后1周内的脑电图异常程度基本与临床分度一致，其表现以背景活动异常为主，以低电压、等电位和爆发抑制最为多见，后二者往往是预后不佳的预兆，特别是足月儿。因此，首次EEG记录应在出生后24小时内进行，至少在3~7天内复查，若2~3周后脑电图仍无显着好转，对判断预后有一定意义。
aEEG（又称为脑功能监测仪）是脑电图连续记录的简化形式，脑电信号来自双顶骨电极，通过放大、频率滤过、振幅压缩和整合，描记在半对数热敏感纸上，纸速为6cm/h。由于走纸速度慢，相邻波形得以叠加、整合，临床上观察到的是叠加的部分，表现为宽窄相间的波谱带。因此与常规脑电图相比，aEEG操作方便、图形直观、容易分析。同时aEEG由于电极少，便于长时间记录脑电功能，尤其适用于NICU中高危新生儿的床旁脑功能监测。
（二）诱发电位
