重庆街头巷尾的传言并没有打扰宋美龄的工作，她懒得去理会那些无稽之谈，也没有精力去理会。当时，宋美龄除了要求“妇指会”上班，处理“妇指会”和“儿童保育会”的事务，还要陪蒋介石或代替他进行重要外事活动，常常在晚饭后还要帮丈夫核阅涉外公文。凡属重要外事文书，不论是什么高手译就，都要由宋美龄校核一遍后，蒋介石才签署画行。所以，宋美龄每夜至少工作到12点左右。
蒋介石和宋美龄之间感情日笃，一直不赞成他们结合的宋庆龄对他们的婚事也有了改变。宋庆龄在同斯诺谈话时曾说：“开始时他们的婚姻并不是爱情的结合，但是，现在我认为是了。美龄真心爱蒋介石，蒋介石也同样爱她。没有美龄，他也许会坏许多。”不论宋庆龄对蒋宋婚姻最初的评价是否符合实情，她此时的评价应当是接近真实的。
1939年7月，日军对重庆的轰炸再次升级，国际援助遥遥无期，对共产党的小规模军事冲突连遭反击，蒋介石忧心成疾，夜不安寝，烦燥不安，常常对身边的人大动肝火。几位中西名医诊断不一，有的说是热伤风，有的说是神经官能症，几次用药皆不见效，反而更加烦燥完全不能入唾，而且食欲大坏。宋美龄忧心如焚，听说有位来自武汉的中医医术高明，她立刻拉着秘书微服去求药。
回来后，宋美龄不顾侍从劝阻，蹲在灶前，亲自添柴煽火煎药。医生吩咐的煎药法很具中国特色：大火熬头、二煎，弃汁后用文火熬第三煎，还要用桑皮纸封住药罐盖口。宋美龄一一遵从医嘱，连煎药用柴都是按医生吩咐专门去家具作坊买来的柏木。煎好药汁。她已挥汁如雨。取好药汁，她亲自尝尝，确认温度适宜，方自己端进去给蒋介石喝，说来也神，困扰蒋介石一周的病就这样治好了。宋美龄喜不自胜，第二天见到秘书第一句话就是：“他完全好了！先生完全好了！”那神情，就像一个单纯的小孩子似的。
不过，求医中的一个小插曲却着实让宋美龄气愤了一阵子。蒋介石身体不适，一周时间没在公众场合露面，引起了人们各种传闻。一说是蒋介石的前妻陈洁如从美国归来，两人旧情复燃，蒋介石表露心迹只爱陈洁如一人，不料，隔墙有耳。得知内情的宋美龄，大发淫威，又骂又打，用茶杯砸破了蒋介石的额头。天太热，伤口发炎复遭细菌感染，蒋介石就发烧了。还说宋美龄依然醋气不消，要飞美国，幸好大姐蔼龄亲自出马，才在机场把她拉劝回来。这传闻有板有眼，讲的人绘声绘色，吸引了不少人。却不料正好被微服求医的宋美龄亲身听见了，她当即上前斥责了他们一通。到第二天，依然气不打一处出。
她对秘书张紫葛说：“昨天，差点没把我气死！那流氓的谣言从何而来呢？可能吗？蒋中正只爱陈洁如？……这，从何说起？”他们俩之间曾聊过关于宋美龄自己的花边传闻，宋美龄全都一笑置之，张紫葛实在没想到她会为这个谣传生气。面对秘书的不解，宋美龄说，她可以不理别人对自己的闲言碎语，但是却“不能容忍人们侮辱他”。
宋美龄说的是真心话。他们求医归来的途中，路过一个公立卫生所时，曾与一个怀才不遇愤世疾俗的留美医学博士发生争执。那个博士不满于当局克扣卫生经费，口无遮拦，言语中对宋美龄很是不敬，比如说她拿卫生经费去养哈巴狗，去贴小白脸之类。宋美龄虽也气愤填膺，感叹的却是当时中国只有野蛮和愚昧。回家后一心煎药，并没把这事放在心上。几天后同吴国桢聊天时说起此事，也无愤慨之气，像说一件趣闻，她还建议吴国桢要改善那里的医疗条件。当那个卫生所升格成一级建制的卫生院时，她从量才任能出发，还让那个博士当了院长。那个博士后来知道了真相，深为宋美龄的豁达胸襟所折服。
2．惊动友邦的内院之火
1942年11月18日至1943年7月4日，宋美龄出访美国和加拿大，历时7个多月，足迹走遍华盛顿、纽约、芝加哥、旧金山、洛杉矶等地和加拿大首都渥太华，一路受到官方和当地民众热烈欢迎，在美国掀起了一阵声势巨大的“宋美龄旋风”，中国的抗日战争开始为越来越多的美国民众关注。就在国民政府谨慎启用“夫人外交”却意外获得丰硕成果时，陪都重庆以至全国其他城市开吹起一阵关于蒋介石的“桃色旋风”。茶余饭后，街头巷尾，人们开始议论蒋介石有了新的情人，似乎不止一个，而其中一个姓陈，据说是他的前妻陈洁如。
1943年7月4日，宋美龄从美国载誉而归。蒋介石乘机亲赴新津机场去接她，但宋美龄却没有去新津换机，直接飞往重庆。蒋介石失望而归，恰恰碰上儿子蒋经国从桂林飞回重庆，同时降落，险些两机相撞。人们猜测是宋美龄已经听到传闻，故意避开蒋介石的。
事实上，从美国回到重庆以后，蒋介石和宋美龄的关系的确不融洽。蒋介石的侍从秘书唐纵在8月15日的日记中写道：“近来委座与夫人不洽，夫人住在孔公馆不归，委座几次去接，也不归。问其原因，夫人私阅委座日记，有伤及孔家者，又行政院长一席，委座欲由宋子文担任，夫人希望由孔担任，而反对宋，此事至今尚未解决。”
宋美龄回国后很少在社交和公开场合露面。偶而同蒋介石一起露面，也十分冷漠，全然没有载誉而归的兴奋。这对她的性格来说，是很不寻常的。直到10月初，蒋宋之间依然继续着“冷战”状态。宋美龄住在大姐家里，蒋介石常在官邸长吁短叹。
蒋宋之间的这种不正常关系或许因为11月的开罗会议有所改善。11月18日，宋美龄陪同蒋介石从重庆飞往开罗。在开罗的一周时间里，宋美龄继续发挥她的外交才干，既是丈夫的翻译，又是丈夫的特别代表，参与了中、美、英三大国关于战时问题的协商和战后一些问题的晤谈，她一如既往地维护夫君的一切。虽然再次取得了外交上的一大胜利，但他们夫妻之间的关系并没有因之和好如初。
到1944年初，各种关于蒋介石新情人和蒋宋婚姻出现危机的传闻在重庆、成都等一些地方漫天飞舞。这些传闻甚至惊动了美国驻华使馆，政治参赞谢伟思给华盛顿国务院打了报告：
关于蒋家庭发生内部纠葛的消息在重庆真是传说纷纷。几乎每个人都能为已普遍被人接受的消息提供一些新的细节和说法，即委员长找到一个情妇，因此，使他与夫人的关系至少说也是处于紧张状态。传言是如此之多，看来必定是出了问题。
“按通常情况来说，关于政府领导人私生活的这种谣传，不会被认为属于政治报道的范畴。可是，在中国情况不是如此，与事情有关的人是一个独裁者，他与他妻子家族之间的关系，在中国具有超乎一切的重要性。这种关系由于委员长与宋子文之间关系紧张已受到削弱。如果性格傲慢而拘守宗教戒律的夫人与她的丈夫公开决裂，蒋氏王朝就会陷于分裂，在中国和海外产生的影响都可能是严重的。甚至，如果当前的情况逐渐为国外所知——几乎肯定和必然如此，也会使委员长和夫人的威信受到巨大损失。
1943年8月，国民党五届十一中全会选举蒋介石为国民政府主席兼行政院长，又规定国民政府主席为海陆空军大元帅。虽然蒋介石名正言顺地集党政军大权于一身，宋美龄也成为名正言顺的“第一夫人”，但是他们夫妻二人的威信在1944年却遭遇了严重考验。所有关于蒋介石新情人的消息可能都是谣言，但它们都广泛流传被人消息，没有人试图否认也没有人拒绝传播。
蒋介石不得不出来辟谣，据推测是宋美龄坚持让他这样做的。当时担任外交部政务次长的吴国桢回忆说：1944年6月的一个上午，蒋介石决定在重庆歌乐山官邸举行茶会，要他早到数分钟。他到达时时间尚早，但礼堂里两三百座位几无虚席。让他奇怪的还有，参加人员中外国新闻记者和外国教会人员到了不少，本国记者却不见一人，外国使节也没有被邀请。蒋介石见到吴国桢后，吩咐他谨慎翻译即将进行的演讲。名为演讲，实际却是就社会上流传的关于他的“绯闻”向社会的人士澄清。
《吴国桢传》说，蒋介石上台开口说话时，神色忽显紧张，口舌迟钝，讲话极为吃力，与往常判若两人。吴国桢翻译时也很吃力，宋美龄眉宇间显露不悦之色。在半小时的时间，蒋介石反反复复强调自己自与宋美龄结婚后，已成为基督的忠实信徒，从不犯奸淫，坚决否认自己在夫人出国期间另有新欢。他还告诉大家自己终日行动，都有人在旁随从，并做记录，没有丝毫单独活动的空闲时间。
程思远回忆说自己也参加过一次这样的茶会，与会的军政大员很多。当蒋氏夫妇进来时，宋美龄板着脸孔，好像刚同人吵了架似的。蒋在茶会中发言时否认了社会上关于他瞒着夫人同一位陈姓女士秘密同居的传言，称那是国内敌人对他的污蔑，旨在破坏国民党的威性。蒋介石强调自己同宋美龄的结合是神圣的结合，久而弥笃，可表天日。他最后表示，时局险恶，自己和夫人临危不惧，将更紧密地团结在一起，为争取抗战最后胜利而奋斗。蒋介石的一席话让不少人都深感莫名其妙，程思远当时就觉得，即使蒋介石同传言中的陈女士有暧昧关系，也用不着在那样的场合公开坦白。
关于蒋介石的绯闻并没有因之而烟消云散。人们普遍存在逆反心理，当事人越矢口否认，人们越相信传言的真实性。很多年后，蒋宋婚变的传闻都还是人们的谈资。1992年初，还有人在《民国春秋》著文说蒋介石当时的新欢是前妻陈洁如。甚至还说，宋美龄1942年11月访美就医也是因为发现了陈洁如到重庆同蒋介石旧情重续的事而负气出走。斯人已逝，只语不留，很难说这就是事实的真相，倒是批了蒋介石几十年的文坛怪杰李敖提出了新的看法。
李敖认为，蒋宋婚姻不和，缘于宋美龄移情别恋，而源头则是1942年8月美国特使威尔基访华。他们一见如故，威尔基回国后极力建议罗斯福邀请宋美龄访美，宋美龄赴美后威尔基又常伴左右。正好国内发生蒋介石另有新欢的传闻，宋美龄便借机开始有意回避蒋介石。如果把1943年宋美龄访美归来后同蒋介石的“冷战”关系看成是她心理上的调适反应，李敖的观点也许有一定的道理。
不管是什么原因，蒋宋之间的确发生了不愉快的插曲。1944年7月5日，宋美龄再次以“就医休养”的名义去了南美洲的巴西，不久又前往美国纽约，直到1945年9月抗战胜利，日本投降以后才回来。她出走的时候，国民党军队正遭受豫湘桂战役的失败，国内民主改革呼声高涨，国际上罗斯福听从史迪威的报告正计划要蒋介石交出中国军队的指挥权，可以说是自珍珠港事件以来蒋介石最为困窘的时期。所以，在蒋介石的顾问拉铁摩尔眼里，宋美龄去外国休养“好像是故意要离开。”
1944年11月11日，伦敦《每日邮报》报道说：蒋夫人肯定同丈夫分居，她将长期居住在美国，该报还透露消息来源于东南亚战区盟军统帅蒙巴顿上将手下的一位人士。这份报道发表后，国民政府的外交发言人很快予以否认。尽管这样，美国设在重庆的情报机关发回的一份电报仍然说：“蒋夫人大概会留在美国，但是他们不会离婚，因为这会产生不良影响，从而可能打击中国人的情绪。”
宋美龄在美国住了10个月，除了在纽约哈克奈斯大楼治疗严重神经衰弱症的一个月时间外，其余时间都隐居在市郊里弗代尔孔祥熙的公馆里，一直没怎么公开露面。这10多个月，全国人民仍在同日本侵略者进行殊死搏斗，宋美龄却放弃了自己的职责，在异国他乡做起了寓公。
《宋家王朝》的作者西格雷夫写道：“从1944年起，除庆龄在外，宋家所有成员花在美国的精力都超过花在中国的精力，他们全力以赴地共同创造了大概是地球上最大的一笔财产，这笔财产大概远远超过20亿美元，也许有30多亿美元。”
1945年8月15日，日本投降，远在美国的宋美龄于当日发表《胜利播讲》，欢庆抗战的胜利。9月5日，她乘飞机回到重庆，蒋介石亲赴机场迎接，夫妻间的感情是否恢复如初，外人不得而知。不过，在蒋介石筹划内战，准备消灭共产党的台前幕后，都闪现着宋美龄积极配合的身影。
