1937年7月7日，日本军队在距北平城西南十多公里处的芦沟桥附近进行军事演习。在演习将结束时。日军借口一士兵失踪，要进宛平城搜查，遭到中国方面的拒绝，早有准备的日军竟向宛平城开枪，炮轰芦沟桥，忍无可忍的中国守军奋起还击。这就是“七·七”事变，又称“芦沟桥事变”，这是日本大举进攻中国的开始，又是中国全面抗战的开始。此刻沈钧儒等正在狱中，在闻讯后，立即联名致电芦沟桥二十九路军将士，支持他们的正义行动，同时汇款慰问流血牺牲的将士。7月底，沈钧儒等出狱后未及调养身体，就马上投入领导救国会进行抗日救国活动。同时，为了表明自己的立场和决心，他写《决念》一文，为自己规定目标和行动准则：
一、爱世界，爱祖国，爱和平，痛恨战争，对世界一切侵略行径都坚决反对。
二、坚决拥护抗日救国战争。
三、对抗战中一切妥协、投降行动理论坚决反对。
四、对获得抗日战争的胜利，即便付出生命也在所不惜。
五、全心全意为国家、为民族工作，决不有半点私心。
“七·七”事变第二天，中共中央通电全国疾呼“平津危急，华北危急，中华民族危急”，要求国民党政府开展全国民主爱国运动，实行全民族抗战。八月十三日，日军对上海发起进攻，中国军队奋起反击，“八·一三”事变后，全中国进入抗击日本帝国主义侵略的民族革命战争。9月下旬，蒋介石发表谈话，承认中国共产党的合法地位，改编红军为八路军和新四军，开始了国共两党的第二次合作，抗日民族统一战线正式建立。抗日战争初期，国民党政府抗日还比较积极，先后组织了湘沪会战，徐州、太原、武汉等大会战。但是，蒋介石始终坚持的是片面抗战路线，不让广大的人民群众参加，单纯由政府和军队进行的抗战路线。而中国共产党则主张放手发动全国的人民群众，打一场全民战争。沈钧儒和救国会成员与中共主张相一致。围绕着全民族抗战的中心，做了大量的工作。
“八·一三”事变后，随着抗战的全面开展，国民党政府在国防最高委员会下设立国防参议会，以便听取非政府方面的各种意见和建议，聘请毛泽东、周恩来、沈钧儒、黄炎培等25人为该委员会的参议员。沈钧儒在国防参议会第二次会议上就提出两个议案，建议组织一切财力物力人力，积极协助政府军作战，发动游击战争；同时为更好“组织全国整个民众之伟大力量，以巩固后方，增加抗战实力”他要求建立农村组织，训练民众，投入战斗。
湘沪会战后，日军向国民党政府的首都南京扑来，国民政府从南京撤退，政治中心转移到武汉。在汉口，他创办了《全民周刊》，自任社长，发表了以《为争取全面全民族战争胜利而奋斗》为题的发刊词。
1938年7月，《全民周刊》与邹韬奋创办的《抗战》三日刊合并为《全民抗战》三日刊，由沈钧儒，张仲实，艾寒松，胡绳，邹韬奋等任编委，邹韬奋为主编。由于该刊物思想性、艺术性强，每期销售量达30万份，成为当时最受欢迎的刊物之一。
随着日本帝国主义侵略步伐的加快，前方战事越来越紧，抗日将士与敌人浴血奋战，不怕流血牺牲，这些都深深打动着沈钧儒。为了表达对抗日将士们的敬仰之情，他两次率慰问团赴抗日前线，看望慰劳那些为民族利益不畏牺牲、浴血奋战的祖国儿女们。1938年8月，南方正是酷热时节，加之年事已高，很多人劝阻沈钧儒不要亲自去前线，而沈钧儒却微笑说：“我身体还健康，跑路也跑得，至于路上的辛苦，饮食的不方便，当然是难免的，但吃这一点苦，比之前方的将士来，就算不得什么，而我们只要一想到英勇的战士在这样的烈日下还要艰苦作战，也就不觉得苦了。”就这样，沈钧儒和慰问团里的年轻人一起，踏上了去往前线的道路。慰问团直达江西瑞昌的一个小镇，此处距前线仅二三十里，最近的地方仅8里地，可以清晰地听见隆隆的炮声。日军飞机更是经常出现，很是危险，然而他毫不在意，仍坚持到将士们当中去慰问，给他们带来后方人民的感谢之情和问候，给战斗在前线的将士们以极大的鼓舞。在前线，沈钧儒看到，由于担架不足，很多伤员不能及时得到救护而牺牲，十分痛心。回到武汉后，他立即向各界民众发出号召，“有钱出钱，有力出力”支援前线。在他的带动下，各界民众纷纷起来组成担架队，战地服务团，开赴前线，为前线服务，为抗战出力。沈钧儒从前线回来，还没有来得及休息，就又和邹韬奋、王炳南、范长江等再赴前线，第二次去慰问那里的将士。
从l935年中国共产党发表《八一宣言》提出停止内战，建立抗日民族统一战线的主张；“西安事变”中共摒弃前嫌，促成事变的和平解决，抗日民族统一战线初步形成，到中国共产党全面抗战路线的提出，这些都加深了沈钧儒对中国共产党的了解认识。他看到了中国共产党在中国人民抗日战争的中流砥柱作用，于是积极帮助有志青年到延安去，投身到抗日前线。对他们的选择，沈钧儒给予热切的赞扬和包括物质的支持，他亲自到八路军办事处，与叶剑英、秦邦宪联系，为他们筹集必要的经费，沈钧儒拿出自己的积蓄，甚至卖掉衣服。就这样，无数热血青年经沈钧儒的介绍和帮助，冲破重重封锁，来到革命圣地延安，走上革命的道路，为我们党、为中国的革命事业注入了新鲜血液。抗战期间，沈钧儒与共产党的联系非常密切。1938年在武汉，1939年以后在重庆，周恩来、董必武、叶剑英等共产党重要领导都与沈钧儒有直接联系。由于这些以及沈钧儒和抗日救国会在抗日救亡的重大问题上与共产党的意见极为一致，有些别有用心的人对他和抗日救国会肆意诽谤，沈钧儒对此置之不理，有人说他和救国会是共产党的“尾巴”，他坚决地说：“共产党坚决抗日，为国为民，作这样的‘尾巴’不是很光荣吗？”
1938年10月，武汉失陷，抗日战争进入相持阶段，日本调整对华战争策略，对国民党政治诱降为主，军事打击为辅，把主要力量用来对付中国共产党领导的八路军和新四军。在日寇的引诱下，国民党政策的重点由抗日转向反共反人民。1941年1月，制造骇人听闻的“皖南事变”，把枪口对向顽强抗战的新四军，公开进行反共活动，破坏抗日民族统一战线。为抗议国民党的反共暴行，中共参政员拒绝出席国民参政会，在这关键时刻，沈钧儒立场坚定，带领救国会的几名参政员站在共产党一边也拒绝出席参政会以表示对国民党的反共反人民行径的抗议。这一行动使蒋介石大为恼火，在1942年7月国民参政会第三届会议上，沈钧儒和救国会其他参政员全部被除名。
作为一名律师，沈钧儒利用这一合法身份推动抗日民主运动，反对国民党的反共行为。他受聘为中共抗日时期的重要报刊《新华日报》的常年法律顾问，用他的法律业务知识为广大民众服务。1941年3月，一些中间党派负责人黄炎培、梁漱溟、左舜生、张君励等组织成立中国民主政团同盟，沈钧儒本来是创始人之一，但由于一些人认为沈钧儒和救国会与共产党关系密切，担心遭到国民党的反对，又怕他不能向共产党保密，就没有让他参加，直到1942年，才正式参加中国民主政团同盟，救国会也成为盟内政治派别之一。1944年9月，中国民主政团同盟在重庆召开全国代表大会，中国民主政团同盟改名为中国民主同盟，他当选为中央委员、常务委员。
沈钧儒一贯注重保障人民的民主自由权利。抗战爆发之初，他积极督促国民党政府改革政治，给人民以充分的民主权利，彻底改革国民党的一党专政。沈钧儒认为政治民主化，使人民能享有充分民主自由权利，是抗战获得胜利的重要条件之一。
1938年3月，国民党在汉口召开临时全国代表大会，通过《抗战救国纲领》，组织国民参政会，国民参政会是国防参议会的继承和发展，有参政员200多人，救国会的沈钧儒、邹韬奋等被聘为参政员。在国民参政会第一次会议上，沈钧儒提出《切实保障人民权利案》，这个提案对当时国民党政府压制民主，破坏法制的行为进行揭露，同时提出补救办法，这项提案得到很多参政员的赞同，中共参政员董必武、林伯渠、吴玉章、秦邦宪等以及其他参政员40多人签名赞成，这个提案在临时代表大会上得到通过，并通令全国实行。但是国民党政府并没有认真执行。
武汉失守后，1941年1月，国民党召开五届五中全会，制定了“防共、限共、反共、溶共”的反动方针，取消了抗战开始后人民所拥有的民主权利。同年9月在重庆举行的国民参政会第四次大会上，救国会、共产党、青年党、国家社会党等党派的参政员发起了一场宪政运动，要求国民党结束一党专政，保障人民抗日民主权利，在这次会上，沈钧儒再次提出《请政府重申前令切实保障人权案》，发出保障人民民主权利的呼吁，同时强调，宪政运动必须发动广大群众参加才能取得成效。为进一步推动宪政运动，沈钧儒在11月初前往桂林进行演说宣传，并且表示：“从民国元年前我就参加宪政运动，直到现在宪政一天不完成，我就还是宪政的积极分子。”
1943年12月21日，重庆各民主党派负责人及上海法学院师生举行了盛大茶会，祝贺沈钧儒七十大寿，人们怀着对他的崇敬心情出席这一庆祝活动。祝寿会由陶行知主持，在他的祝辞里，将沈钧儒自“九·一八”，特别是1935年领导救国会运动以来的政治主张，做了高度概括：“沈先生毕生的奋斗、主张、生活，都不是为了他自己，而是为了国家、为了民族、为了人类……他的主张是什么呢？有三项，一、抗战，二、团结，三、民主。当日本帝国主义开始向中国侵略的时候，沈先生便坚决主张抗战，为了要使抗战胜利，坚决主张团结，为了要使团结巩固，坚持主张实行民主，这就是沈先生的救国主张。”的确，沈钧儒在八年抗战中为中华民族所做的贡献是巨大的。
经过八年艰苦抗战，中华民族付出了巨大的民族牺牲，终于赢得了抗日战争的胜利。就在世界反法西斯战争和中国抗日战争即将取得最后胜利的前夜，为了团结全党和全国人民彻底打败日本侵略者，用全力去争取光明的中国之命运，1945年4月，中国共产党在延安召开党的“七大”，在会议上，毛泽东做了《论联合政府》报告、毛泽东提出：中国人民当前的基本要求是成立民主的联合政府，打败日本侵略者；在抗战胜利后，将中国建成一个独立、自由、民主、统一和富强的新国家。同年冬天，在沈钧儒的领导和主持下，救国会在重庆召开会议，鉴于抗日战争已胜利结束，救国会的使命结束，将其改成中国人民救国会，在其政治纲领中提出：中国人民现阶段的革命任务，是反对外来殖民帝国的民族压迫，反对国内封建主义和法西斯主义残余势力的压迫，是资产阶级民主革命，其目标是建立一个独立、自由、平等的人民共和国，当前的任务是消除内战，加强团结，在和平、统一、团结、民主的基础上实行民主改革，结束国民党一党专政，成立联合政府。由此可以看出，沈钧儒和救国会的主张与中共主张完全一致，这表明他完全接受毛泽东的革命思想，并赞成建立联合政府的主张。
抗战胜利后，蒋介石违背人民意愿，加紧内战准备，国统区的人民掀起反内战运动。在昆明，西南联合大学是民主运动的中心，是反内战、争民主的重要阵地。1945年12月1日，昆明各大中学校学生举行反内战，争民主活动，结果遭到国民党反动军警特务的镇压，他们殴打学生，并向学生聚集处投手榴弹，制造了“一二一”流血事件，事件发生后，沈钧儒抑制不住愤慨的情绪，写就一首题为《献给生者和死者》的诗，愤怒谴责国民党的暴行：
血洒昆明市，心伤反战年。
座谈谁有罪，飞祸竟从天。
魑魅食人日，鸱枭毁宝篇。
防川终必溃，决胜在民权。
