应该说，康熙下令撤藩，是有一定武断的成分的。康熙以为撤藩令一下，三藩必然拱手就范，不会从中阻拦，更不会叛乱。这是康熙的自信之处，所以当吴三桂举起反旗的时候，清廷猝不及防，竟没有一点军事准备。反观吴三桂，一面和朝廷派来的官员虚与委蛇，蒙蔽康熙；一面调兵遣将，积极准备起兵，表现得非常老谋深算。
清朝裁撤三藩的决定彻底粉碎了吴三桂“世镇云南”的幻想。为了自保，吴三桂暗中指使其党羽向撤藩使者请愿，要求停止撤藩，继而又以各种借口拖延时日，与心腹将领密谋叛乱。在吴三桂看来，云南虽偏居一隅，却经过自己十几年的经营，此时兵精粮足，而他的党羽则遍布各省，如云南十镇大帅、贵州提督李本深、四川总兵吴之茂、陕西提督王辅臣等，只要起兵，这些人必然响应，而清廷开国老将所剩无几，康熙乳臭未干，根本不是他的对手。吴三桂还想到，儿子吴应熊虽然在北京，但其是额驸，况且自己实力强大，“朝廷必不杀，以为之招”。
吴三桂还让他的党羽们以“九天紫府刘真人”的名义宣传自己是“中国真主”，为反叛大造舆论。在经过一阵精心的准备后，吴三桂决定铤而走险，他杀掉朝廷任命的云南巡抚朱国治，自号“周王天下都招讨兵马大元帅”，令部下“蓄发，易衣冠”，举兵反叛于云南。
为了出师有名，吴三桂还拉出了“复明”的旗号。发兵之前，他率领部下祭扫被他亲手杀害的桂王，在桂王陵墓前，他“恸哭，伏地不能起”。起兵反叛之后，他发布檄文，指责清朝是“窃我先朝神器，变我中国冠裳”，号召天下汉人要“共举大明之文物，悉还中夏之乾坤”。
起兵反叛刚开始的时候，形势一片大好，叛军接连攻下贵州、湖南，气势如虹，各地的一些起义队伍也群起响应，如四川之郑蛟麟、谭弘、吴之茂，广西之罗森、孙延龄，还有陕西的王辅臣、河北的蔡禄等也先后纷纷响应。在吴三桂看来，自己的军队的战斗力远远胜过清朝朝廷的八旗军，他举起反清的旗帜，更可以争取广大汉族士民的支持。就指挥才能而言，年轻的康熙皇帝又决非自己的对手，他以为自己就可以稳操胜券了。
但吴三桂起兵，貌似顺利，其实隐伏着几个重大不利。首先，吴三桂以“反清复明”为号召，是站不住脚的，他在老百姓心目中大汉奸的形象早已确立，他引清兵入关，甘愿做马前卒，手上沾满了农民军和汉族人民的鲜血，他骗杀明永历帝朱由榔的场面还历历在目，这就使得他不得民心，即使一直坚持反清复明的一些士大夫也不肯与吴三桂同流合污，顾炎武就曾坚拒为吴三桂写檄文。其次，吴三桂即使在云南养精蓄锐多年，跟清廷实际控制的地方相比，毕竟是偏居一隅，以一隅抗全国，无异于以卵击石。再说，吴三桂年事已高，虽然其本人具有一定的指挥才能和威望，但和年轻气盛的康熙相比，毕竟稍逊一筹。果然，后来吴三桂一死，叛军群龙无首，很快就被清军各个击破了。
占据湖南之后，这时吴三桂犯下了一个致命的错误，使得朝廷赢得了足够的时间来调兵遣将。攻占岳州之后，吴三桂自以为凭长江之险，可以和清朝分庭抗礼，其本人也做着割据南方的美梦，所以面对属下的建议，他既没有“疾行渡江，全师北向”，也没有“下金陵，扼长江，绝南北通道”或“出巴蜀，据汉中，塞淆函自固”，而是分兵湖南、江西、湖北，逐地争夺一些战略价值不高的城镇。这就贻误了战机，给了清朝政府以从容布置反击的时间。
清廷连续接到吴三桂举兵反叛的消息之后，朝廷上下都震动了。大学生索额图趁机建议康熙杀掉主张撤藩的大臣，以便同吴三桂罢兵和解。但康熙拒绝了这一请求，并且主动承担责任，认为撤藩是自己决定的政策，不能因为吴三桂举兵，就诿罪于大臣，况且杀掉大臣也并不能解决问题，西汉的七国之乱就是证明。汉景帝杀了晁错，却不能使叛军放下武器，这样做只能起到示弱于敌的作用。后来，康熙回忆说：“忆尔时唯有莫洛、米思翰、明珠、苏拜、塞克德等言应迁移，其时并未言迁移吴三桂必致反叛也，议事之人至今尚多，试问当时曾有言吴三桂必反者否？及吴逆倡叛，四方扰乱，多有退而非毁，谓因迁移所致。若彼时诿过于人，将令议言应撤者，尽行诛戮，则彼等含冤泉壤矣。朕素不肯诿过臣下……岂因吴三桂反叛，遂诿过于人耶！”正是在这紧要关头，康熙表现出了一个成熟政治家的风范，自己承担责任，从而团结了朝堂上的不同势力，为一心打败吴三桂的叛军创造了有利条件。
与吴三桂的贻误战机相反，康熙迅速从初期失利的阴影中走了出来，调兵遣将，运筹帷幄，遏止了吴三桂前进的步伐，形成了暂时相持的局面。康熙调遣八旗劲旅占据地理位置十分重要的荆州，并把荆州作为征剿吴军的前线大本营。同时，他任命多罗顺承郡王勒尔锦为宁南大将军，与将军多罗贝勒察尼、觉罗朱满等一大批满洲八旗及部分汉将前往荆州，然后，由荆州挺进常德，以逼叛军。康熙命令有可能受到叛军攻击的地方做好警备，特别是保证朝廷的东南税赋地区不被侵犯，尤其后来耿精忠叛变，吴三桂企图同耿军打通一气、合力攻打江西时，幸亏清军早有准备，使叛军的阴谋受挫，把耿军限制于浙赣交叉地带，不得向长江伸展，从而有利于清军各个击破。
在对敌人的策略上，康熙始终把吴三桂作为主要敌人，而对于其他人，不管是同谋，还是胁从者，均根据具体情况加以不同对待，动摇分解敌人，最大限度地孤立吴三桂，加速消灭敌人的进程。整个平叛过程中，康熙剿抚并用，取得了很大成效。比如，尚之信胁迫其父尚可喜，也加入了反叛大军，但康熙对待他从来没有放弃，不断地晓以利害，封官许愿，同时也不放松正面战场的进攻，后来尚之信果然动摇，倒戈向吴三桂，可见康熙策略的灵活。值得一提的是，平南王尚可喜始终没有反叛朝廷，坚决反对吴三桂的所作所为，并建造“尽忠楼”以明志，直到病死，受到清廷的抚慰和优待。
康熙的这些部署，及时有效地遏制了叛军的前进步伐，但“三桂蓄力已久，天下皆震其威声”，形势依然非常严峻。四川巡抚罗森、提督郑蛟麟、总兵谭洪、吴之茂等据四川叛附三桂，孙延龄叛于广西，耿精忠据福建反，后来陕西提督王辅臣、广东尚之信也相继反叛，给清廷造成了巨大威胁。
