1582年（万历十年）4月，忧勤国事的张居正病倒了，万历皇帝频频颁敕问候病情，并拿出大量的金帛作为首辅大学士的医药费。但首辅大学士竟是一病不起，北京的官吏都为他建斋醮，做祈祷。南京、陕西、山西、湖广和河南的地方大员也建醮祈求首辅大学士早日康复。居正不能到文渊阁上班，万历皇帝就让次辅张四维等人处理一些细小的事务，大事仍送到居正的府邸请他处理，诏书中称他为“太师张太岳先生”。居正知道自己将不久于人世，便向万历皇帝提供了一批贤能之士的名单，希望皇帝以后能加以委用。同年7月，一代名辅张居正的生命打上了句号，终年58岁。名辅所得的哀荣是极为隆崇的。万历皇帝追赠他为上柱国，赐谥称“文忠”，让四品京卿、锦衣卫的堂上官、司礼太监护送张先生的灵柩归葬江陵。这大概相当于现代的国葬。
然而，张先生的尸骨未寒，万历皇帝就发起了对他的全面清算。先是发配了冯保，抄没了他钜万的金银珠宝。这位贪财的皇帝见抄家可以发财，便臆想张先生当了这些年的首辅，家中一定是金银财宝如山积，便在1584年（万历十二年）5月派人到江陵抄了张先生的家。抄家的特务将张家的门户禁锢起来，饿死张家子女十余人，在张府中找到黄金万两，白银十万两。但这与他们期望的数字相差太远，便严刑拷打张居正的长子礼部主事张敬修，敬修不胜酷刑，自缢身亡。经阁部大臣力争，万历皇帝才下诏留下空宅一所、田10顷赡养张先生的老母。9月，皇帝将张先生的罪恶布告天下，削夺他生前死后的所有官职、受赐的玺书、诰命，家属发往边疆充军。
张居正身后遭受清算的祸殃与他生前叱咤风云的威权都植根于同样的政治因素：君主专制体制中制度、道德与实践的悖离。
世袭君主制，特别是嫡长子继承制，有一大弊病，就是无法保证每个君主都是贤能者，无法保证他们都能尽最高政治首脑的职责。于是童昏皇帝、庸暴帝王在中国历史上屡见不鲜。明朝一代的皇帝中，也是贤能者少，昏庸鲁劣者多。他们拥有皇帝至高无上的地位和权力，但他们并不拥有行使这个最高无上权力的能力，所以，皇权必然旁落。而且，君主专制的程度越高，这种权力旁落就会越厉害。因此，明朝总是不断有专权宦官和专权阁臣的出现。张居正在万历初年之所以能风云一时，就是利用了皇帝童昏、权力旁落这一条件。
然而，明朝聪明的开国皇帝朱元璋，吸取一千六百年来君主专制的经验与教训，在国家各权力机关、各职位的权力关系上设置多重的牵制，以使这种悖离对专制皇权的危害降低到最低的地步。所以，明朝历史上尽管不断有专权宦官与专权阁臣的出现，但是他们的权力难以得到合法的承认，总是因为专权情境中某一因素发生变化，他们就会从权力的巅峰跌落到低谷。
张居正并没有夺取最高权力宝座的野心，他只不过是想借千载难逢的机遇，振作面临种种危机的王朝，并且将少年天子培养成圣明之君，使明朝在他的生前与身后，都能强盛不衰。他与天子的生母慈圣太后李氏、司礼掌印太监冯保联手，对天子进行了极为严格的教育。居正在天子的教育上是费尽了心思的。为了适应少年儿童的心理，他与翰林院的讲官们一道编了一本连环画——《帝鉴图说》。书中摘取有助于培养圣君品质的历史故事，绘成图画，图画旁附以简明的通俗文字解说。少年天子的日常起居由冯保照顾。十多岁的孩童即使是贵为天子，也难免不淘气，做出与圣君规范相悖的事情。一遇到这种事情，冯保就立刻向慈圣太后汇报。慈圣太后就把儿子叫来训斥一通，并吓唬他说，要是让张先生知道了，怎么办！所以万历皇帝对张居正很是敬畏。然而，当皇帝并不是依靠个人的品德、能力与人民的拥戴，所以不管居正如何费尽心思企图培养一名合格君主，一切的一切都必然归于徒然。而且，这种严格的教育与少年天子惟我独尊的专制意识相冲突，张居正死后遭清算，正是万历皇帝对这种冲突的释放。而清算了张居正的万历皇帝集酒、色、财、气于一身，直接埋下了明朝灭亡的祸灾，丝毫看不到圣君明主教育的积极影响。
张居正高崇的权力不但引起了皇帝的报复，而且引起了以维护正统伦理自居的儒士大夫们奋不顾身的反抗。
明太祖朱元璋为了防止权臣的出现，赋予御史、给事中们风闻言事的权力。所谓风闻言事，就是不管事情是否确凿，仅凭传闻，就可以弹劾大臣。所以，别看他们仅是七品小官，却很威风，可以钳制大臣。而巡按御史更是不把督抚大员放在眼里，肆意侵权。这种状况对行政效率大大不利，当然遭到张居正的整饬，所以，言官们对他积怨颇深。1577年（万历五年），张居正的父亲张文明去世，按明朝的礼制，居正应该离职回家守孝27个月。张居正当时正处于权力与事业的巅峰，当然不愿离职。礼部的官员看明白了这一点，就奉承他，向皇帝建议“夺情”。皇帝接受了这一建议，令张先生在职守孝。命令一下达，舆论哗然，儒士大夫们纷纷抗议，其中有好几人受到廷杖，其中包括新科进士邹元标。所以，那些以维护纲常自居的儒士大夫，对张居正也很为不满，在张居正身后，一道发起了对他的清算。
天启时，面对摇摇欲坠的社稷江山，人们想起了张居正的功劳。已官至都御史的邹元标，拖着因谏张居正夺情被笞杖致残的跛腿，为张首辅的平反奔走呼号。张居正的荣誉恢复了，却挽救不了明朝覆亡的命运。
可以说，君主专制发展到明朝已达到这种地步：宁可使皇帝渎职于上、群臣勾心斗角于下，也不让最高的权力被有魄力有能力的大臣拥有，借以振兴国家。即使历史的偶然机会造就了这样的大臣，也只不过是昙花一现。张居正就是这样一朵一现即逝的昙花。难怪当时人痛惜：当朝是一个没有事功的朝代。现代历史学家慨叹：在这个时代，不管是皇帝、首辅，还是将军、文官和思想者，不管是行善，还是作恶，最后的结果统统都是不能在事业上取得有意义的进展，有的身败，有的名裂，还有的人身败而兼名裂。
