1618年5月7日，努尔哈赤以“七大恨”告天，誓师伐明。他乘明朝不备，攻取抚顺。4个月后，未见明朝的动静，又发兵攻陷清河等堡。失城损将的败报传到北京，明廷觉得堂堂天朝的面子让“小虏”给卷了，便在5月23日召前兵部右侍郎杨镐经略辽东，统率兵马进剿努尔哈赤，定于1个月后出师。但明朝花了半年多的时间，在全国加派“辽饷”二百多万，才调集了8万兵力，连同13万朝鲜兵、1万叶赫兵，共10万余人，号称47万，算是完成了战备。
1619年3月，杨镐在辽阳誓师，分兵四路，直捣努尔哈赤的老营赫图阿拉。第一路，以总兵官马林为主将，统兵15万人，另有叶赫兵1万，从三岔堡出边南下；第二路，以山海关总兵杜松为主将，统兵25万人，从抚顺关出边，攻赫图阿拉的西面；第三路，以辽东总兵官李如柏为主将，统兵25万人，从鸦鹘关出边，攻赫图阿拉之南；第四路，以决兵官刘綎为主将，统兵15万，姜弘立率朝鲜兵13万，发宽甸，从凉马佃出边，攻赫图阿拉之东。杨镐则坐镇辽阳。
努尔哈赤对明军分兵合击战术洞若观火。他攻下抚顺后，即严密封锁消息，不准任何人私自出入。同时密切注意明军动静。当时后金兵士只有8万，数量上处于劣势，努尔哈赤便采取“凭你几路来，我只一路去”的战术，以求得对敌的局部优势，快速将其各个击破。他准确判断，明军主力必从抚顺方向来攻，而且抚顺到赫图阿拉，道路平坦易行，两日可达，这一路的明军对他的威胁最大。东西二路则山高水险，行进困难，只要派少数兵力，凭借天险加以阻击，便可破坏明军的协调。根据各方面情况的分析，努尔哈赤将决战的战场选择在浑河和苏子河汇合处南岸的界藩山一带。界藩山东有小山吉林哈达，苏子河西为萨尔浒山。在马林军出边前的15天，努尔哈赤即派步兵15万人在界藩山上建筑防御工事，并将苏子河壅沙筑堤，以备乘明军半渡，开堤放水，分割明军，再分别包抄消灭。
杜松是西陲名将，有勇而廉洁，努尔哈赤对他也很敬畏。4月13日晚，杜松军从抚顺出边，14日过浑河，焚克二栅，日已过午，距限期15日会师，只剩半天，还有60里的路程。杜松迫于限期，遣人查看河水深浅。河水深不及马腹，便促师从苏子河西萨尔浒地方涉水渡河。明军渡过十分之七，后金军决堤放水，淹死明军千余人，将其分割为二。杜松已到河东，指挥明军包围河畔的吉林哈达，企图占领高地立营。努尔哈赤以五旗兵力，约3万人，先围歼留在苏子河西萨尔浒的明军。这部分明军，寡不敌众，当晚溃散。15日，金兵集中力量围歼河东明军。明军自主将杜松以下万余人战死，其余的溃逃。第二路明军就这样全军覆没了。
当夜，马林率第一路明军开至距萨尔浒三四十里的尚间崖，听到杜松全军覆没，早就吓破了胆。第二天一早，努尔哈赤率金兵向马林杀来，马林派二将为犄角分散金兵，自己领主力驻守大营。待与金兵接触，马林便率后军先逃，丢下大部去做金兵的刀下鬼。
第四路明军主将刘綎，素以忠勇著称。这次不待亲兵集结即仓促出兵，又遭杨镐为难，甚为悲愤，是以视死如归的精神进军的。刘綎军弱，山路又艰险，途中又多有金兵设置的树障，又多次遭伏兵阻击，行进缓慢。15日中午，刘綎军才到距赫图阿拉六七十里的深河，与后金守兵激战到天晚，后金军突围北撤。16日，刘綎停止进军，等待朝鲜兵补充粮饷。17日，努尔哈赤用缴获的杜松令箭，派人诈报杜军已如期抵达赫图阿拉，促刘綎速进。刘綎引军深入，在阿布达里冈（辽宁新宾县榆树乡嘎巴寨村南七里处），陷入金兵埋伏，力战阵亡，余军奔溃。姜弘立率朝鲜军余部投降。
明军第三路主将李如柏迟疑不进，待其余三路兵马尽败，接到杨镐的退师令，全军而还。李如柏一路自鸦鹘关出边，离赫图阿拉最近，只有半日路程，而且沿途也是平坦无险，最为易攻难防，且金军既未设防，而李如柏也迟迟不进军，其中的缘故是个难解的谜。
明、金间的首次大决战，仅仅5日间，便以明军的全面失败而告终。因战斗主要是在萨尔浒地方进行的，历史上便称之为“萨尔浒之战”。明军的惨败，归根结底是因为明朝已腐朽透顶。皇帝贪黩不理国政，爱财如命，宁可宫中财宝朽烂，也不肯多发内帑以应军需；选帅遣将，调兵筹饷，上下欺蒙，如同儿戏；杨镐本为辽东败将，任人惟亲，各部不能协调一致。金兵则上下一心，视死如归，抓住战机，集中优势兵，将明军各个歼灭。
萨尔浒之战后，后金对明的战争由反压迫、反剥削的自卫战争演变或女真贵族为实现其政治野心和满足贪欲而发动的侵略掠夺战争。
努尔哈赤取得萨尔浒大捷后，乘胜扩大战果，5个月间，连下开原、铁岭，灭亡叶赫。明廷处死杨镐。1621年（天启元年、后金天命六年），后金又攻破沈阳、辽阳，连克70余城。明朝辽河以东辖地尽失。努尔哈赤先迁都辽阳，1625年又迁到沈阳，改名盛京。
明廷见辽、沈尽失，便再次启用习军事有谋略的熊廷弼为辽东经略，但他的权力受到辽东巡抚王化贞的制约。王化贞轻举妄动，迎合朝廷急于求胜的心理，结果招致广宁大败。明廷不辨是非，将熊、王二人一同逮捕，阉党借此兴起大狱，以打击东林党人，把熊廷弼处死，传首九边，辽事大坏。
1623年，大学士孙承宗继略辽东，采纳监军袁崇焕的建议，修筑宁远城（辽宁兴城）扼后金入关通路，构成以宁远、锦州为重点的锦宁防线。1625年，孙承宗遭魏忠贤排挤而去位，由阉党高第出任辽东经略。高第怯懦，主张尽撤关外防守，退据山海关，于是驱各城人民内迁，委弃辎重十余万，百姓死亡载道，哭声震野。惟有袁崇焕，誓死不从命，号召军民坚守宁远城。1626年2月，努尔哈赤乘高第张皇撤退的机会，大举攻明，在宁远城下被明军大炮击伤，败退回去后，不久忿恨而死。这是明朝在与后金的战争中取得的第一次胜利。此后，后金内部陷入争位斗争，而明朝巩固了锦宁防线，后金的进攻受遏止，形成对峙局面。
