虽然HBV并无直接的致细胞病变效应，但研究慢性HBV感染的自然史表明，肝脏病变的进展与病毒持续复制密切相关；并且慢性乙型肝炎患者经对症和辅助治疗后，大多数在感染过程中逐渐发展免疫而最终恢复，但许多慢性乙型肝炎是进展性的疾病，最后会因肝硬化和肝细胞癌而死亡。因此，抗病毒用药目的在于抑制病毒复制，防止慢性乙型肝炎向肝硬化和肝细胞癌发展。
（一）干扰素（Interferon，IFN）
IFN按分子结构和抗原性分为α、β和γ三种。IFN主要由单核细胞和B细胞经病毒感染而诱生。IFNα中又因个别氨基酸的差异而可分成α-2a、α-2b、α-1b、α-2c等。
IFNα的抗病毒机制包括免疫调节作用和直接抗病毒的双重作用。其对免疫系统的调节作用主要表现在促进肝细胞表达MHCI类抗原的表达，使受HBV感染的肝细胞被CTL清除；增强Th1细胞功能，启动细胞因子IFNγ和TNFα的产生，这些细胞因子可抑制感染肝细胞内的病毒复制，增强复制病毒的清除；诱导产生的IFNγ可调节免疫反应，协同抗病毒效应；IFNα能激活巨噬细胞的抗原处理功能，增强NK细胞的活性。
IFNα的抗病毒作用表现在能与肝细胞表面上的IFN受体（IFNR）相结合，通过细胞内的信息传导，诱导抗病毒蛋白的表达而发挥其生物学作用。抗病毒蛋白主要有：①2’-5’-A寡腺苷酸合成酶（2’-5’Aoligoadenylatesynthetase），可催化寡腺苷酸合成，寡腺苷酸又激活内源性核糖核酸内切酶，导致病毒mRNA裂解，阻止HBV复制（即建立抗病毒状态）；②蛋白激酶，可使病毒蛋白转译的起始因子α亚单位磷酸化；③磷酸二酯酶，可去除tRNA的pCpCpA末端。后两者都可抑制病毒蛋白的合成，起到抗病毒的作用。另外，IFNα还能诱导MxA蛋白，MxA蛋白也能够抑制病毒的复制。
IFNα抗病毒的特点表现为其并不是直接灭活病毒，而是通过细胞基因组产生抗病毒蛋白来发挥其功效，对病毒仅是抑制作用。不同感染状态的病毒—细胞系统对IFNα的敏感性不同，免疫应答活跃、肝细胞炎症明显时易产生效应。IFNα治疗慢性HBV感染是依靠其抗病毒和免疫调节两方面的作用，缺一不可，故而不用抗病毒作用微弱的IFNγ。肌注IFNα3MU后2小时，可形成高于10U/mL的血清药物高峰，稳定6小时，以后逐渐降低，24小时后难以检出。主要分布在血清、肝、肾，其余脏器中很少，主要在肾脏降解。IFN治疗乙型肝炎的选择对象是：①HBV处于复制状态（血清HBeAg、HBV-DNA阳性，或HBeAb、HBV-DNA阳性）；②ALT升高，超过正常值上限的2～10倍，即处于活动期；③ALT正常但肝组织有明显炎症（G2～G4级）或有肝纤维化形成。
IFN治疗的目的主要是：①根除感染，即清除病毒活跃复制的全部标志；②改善慢性肝病的组织学、实验室生化和临床指标；③远期预防肝硬化和肝细胞性肝癌的发生。
IFN治疗慢性乙型肝炎的疗效只能是推测性的，因为多种因素参与患者的治疗效果。下列指标有助于治疗效果的预测：①ALT必须在100U以上，最好为200U以上，且以持续增高者为好，低于此值，IFN的应答率急剧降低，对于ALT正常的慢性HBV携带者IFN治疗无效；②短期感染者，即成年期感染优于幼儿期感染；③低HBV-DNA水平是较重要的指标，如果此值低于100pg/mL以下，用IFN一般剂量的应答率可达50%，如果血清浓度超过200pg/mL时，则治疗效果将只有7%；④非围产期感染；⑤无其他病毒协同感染者；⑥无并发症和合并其他疾病，特别是无继续饮酒者；⑦女性患者；⑧肝脏组织学显示明显的慢性活动性病变。在上述因素中最重要的是ALT升高和HBV-DNA的低水平状态，因为它们间接反映了宿主的免疫清除能力。
目前通行的是采用IFNα，例如基因重组IFNα-2b、IFNα-1b、IFNα-2a，剂量500MU，皮下注射，连用2周后改为隔日1次，疗程6个月，或直接为每周3次，连用6个月。但治疗中应按个体情况予以适当调整。密切观察治疗前8周的HBeAg和血清HBV-DNA定量，如稳定在±30%范围内，即使完成疗程亦难奏效。如HBeAg和血清HBV-DNA下降，尤其是同时ALT上升，则获得疗效的可能性较大。如6个月时HBeAg和血清HBV-DNA明显降低而尚未阴转，宜继续治疗至两者转阴（HBV-DNA的检测用斑点杂交法）。
对15篇应用随机、双盲、对照研究的报道进行meta分析，结果显示，837例成人慢性乙型肝炎患者中，IFN治疗的HBsAg阴转率为7.8%，对照组仅为1.8%（P<0.01），HBeAg和HBV-DNA阴转率在治疗组分别为33%和37%，远高于对照组的12%和17%（P<0.0001）。
曾经认为中国人对IFN的应答率低，但研究发现是因为病例选择上存在差异，有一部分为ALT正常者，如果病例选择合适，则HBeAg的清除率可达39%，与白种人相似。国内有关这一方面的报道颇多，结果相似。
IFN对儿童患者同样有效，但儿童病例多有不同程度的免疫耐受，常须延长疗程并须个体化对待。推荐一般剂量5～6MU/m2（体表面积m2=体重kg0.035+0.1），每周3次，12个月为一基本疗程，可适当延长。Lok等归纳11篇文献352例白人儿童IFNα3~10MU疗3~12个月的结果，以267例做对照，效应率分别为31.3%和10.4%。陈益平等报道对78例患儿进行治疗，30例做对照，HBeAg和HBV-DNA阴转率均接近40%，与对照组有显著差异。因此目前认为儿童病例对IFN的效应率与成人相似。2岁以上的儿童应用IFN未发现对成长有何不良影响，而且较能耐受IFN的治疗。
与典型的HBeAg阳性慢性乙型肝炎（野生株感染）不同，感染HBeAg阴性变异株（前C区变异，表现为HBeAb、HBV-DNA阳性）的患者对IFN的治疗仍然能产生效应，与HBeAg阳性患者的效应率相近，但停药后易复发，超过60%。尽管如此，某些患者治疗后仍获长期缓解，仍值得给予IFN治疗，但疗程应延长，可以减少复发率。
对于无并发症、无黄疸的代偿功能良好的肝硬化患者可考虑使用IFN治疗。虽然治疗后可使肝硬化患者的生化指标、病毒学指标缓解，5年生存率明显提高，但在治疗过程中可使病情加重而出现各种并发症、如肝衰竭及起因不明的败血症，故适应证掌握要严，从小剂量开始，逐渐增加剂量至3MU，每周3次，疗程适当延长。
IFN治疗后发生HBeAg/HBeAb血清学转换后，在80%的患者中能够维持疗效。停用IFN1年后有10%～20%的患者出现延迟性应答。在维持应答者，长期随访有一部分患者会出现HBsAg阴转，而且HBsAg阴转的患者中有75%～90%可发生HBsAb转换，但这种情况在亚洲人少见。
有研究报道将103例经病理组织学证实的慢性乙型肝炎患者随机分为治疗组（47例）和对照组，治疗组用IFN治疗，停药后随访3年、5年、10年。治疗组进展为肝硬化、肝癌者及肝病的病死率均明显低于对照组，远期预后好。日本对313例HBV相关性肝硬化患者进行了长期的随访，发现应用和未用IFN治疗组的肝癌发生率在3年末分别为4.5%和13.3%，10年末分别为17.0%和30.0%，Cox模型分析证明IFN是降低肝细胞肝癌发生率的独立因素。其他大量的长期随访资料也表明，IFN治疗对于促进HBeAg的血清学转换、防止肝硬化及原发性肝细胞癌、延长生存率等方面是有益的。
虽然IFN治疗后发生完全效应者病情比较稳定，但约10%的病例在1年内病变复发，1年后还有不到10%的病例延迟复发，表现为ALT升高、HBV-DNA转阳。大多数是HBeAb逆转为HBeAg，占80%以上；近20%是因为HBV变异，表现为HBeAb和HBV-DNA转阳。对于复发的病例，用相同的治疗方案仍可获得相同的效果，但为巩固疗效应延长疗程。
在IFN治疗过程中可能产生IFN抗体，有结合抗体和中和抗体两种，结合抗体出现早、产生的频率和滴度均高。抗体可在治疗后2～3个月后出现，3～6个月出现率最高，8～12个月后逐渐消失。抗体出现率因IFN品种而异，天然IFNα少于基因重组IFNα，基因重组IFNα中IFNα-2b（出现率为7%）又少于IFNα-2a（出现率为20%），天然淋巴母细胞样IFN（IFNα-N1）是由18种以上同源性亚型组成的天然混合物，任一亚型的浓度比同剂量仅含一种分子的重组IFN要低，因而较少产生抗体（1%）。虽然有人认为血清中的中和抗体可降低IFN的生物活性，但IFN抗体对IFN的疗效影响尚未最终确定。
长效干扰素（Peg-IFNα）是将IFNα与聚乙二醇（polyethyleneglycol，PEG）相结合，增大分子量并延长其半寿期，随着PEG逐渐降解而缓慢释放IFNα从而使IFNα在体内较长时间维持有效的血药浓度。Peg-IFNα一次肌注1.5μg/kg，可维持血液浓度1周。一项研究显示，194例慢性乙型肝炎患者随机分为4组，分别接受4.5MU的IFNα-2a（51例），每周3次；90μg的Peg-IFNα-2a（49例），180μg的Peg-IFNα-2a（46例），270μg的Peg-IFNα-2a（48例），均每周1次；治疗24周，再随访24周。结果显示：HBeAg阴转率分别为25%、37%、35%、29%；HBeAg/HBeAb血清转换率分别为25%、37%、33%、27%。以上结果说明，Peg-IFNα的效果要优于IFNα。但目前主要用于治疗慢性丙型肝炎。
IFN治疗后5～8周，有应答的患者常出现ALT升高，有的患者表现为ALT水平阶段性波动。这反映免疫系统被激活，机体正在清除感染肝细胞的病毒。一般在治疗后3～4个月ALT即恢复正常，并伴有HBeAg和HBV-DNA的阴转。ALT升高通常预后较好，不提倡给予降酶药物。但如果出现黄疸，应停用，可对症处理，待黄疸消退后继续应用。部分患者在治疗结束后出现ALT升高，这可能是由于IFN的延迟抗病毒效应造成的，说明机体仍在清除肝细胞内残存的HBV。这类患者可继续使用IFN治疗，并提示预后良好。
IFN的不良反应与剂量和制剂均有关。最常见的是流感样症状，多在IFN注射后2～4小时出现，表现为发热、寒战、乏力、肌痛、背痛、恶心、食欲不振、腹泻等症状。一般应用2～3次后逐渐减轻，可给予对乙酰氨基酚（扑热息痛）等解热镇痛药，不必停药；对骨髓有暂时性的抑制作用而引起部分患者出现白细胞、血小板、网织红细胞计数减少，与剂量有关，停药后可恢复；此外还有脱发、疲乏、上腹部不适；可诱发或加重原有的自身免疫性疾病，如甲状腺炎、血小板减少性紫癫、溶血性贫血、风湿性关节炎、血管炎综合征、1型糖尿病、牛皮癣等，停药后症状可缓解；能引起精神症状如失眠、焦虑、易激、精神压抑和忧郁，甚至自杀倾向。少见的不良反应有癫痫、肾病综合征、间质性肺炎和心律失常等，应立即停药观察。
（二）核苷（核苷酸）类似物
1.拉米夫定
拉米夫定（lamivudine，LAM）原是用于艾滋病治疗的药物，又名3-TC，在中国上市后的商品名为贺普丁。该药化学名为2’，3’-双脱氧-3’-硫代胞嘧啶核苷，是胞嘧啶核苷类似物。临床将该药用于慢性乙型肝炎的治疗，取得了显著疗效。该药对巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、单纯疱疹病毒1型和2型、流感病毒、呼吸道合胞病毒及水痘带状疱疹病毒等无抗病毒作用。
图9-1HBV复制周期及拉米夫定抗病毒作用环节
LAM口服吸收迅速，生物利用度达到85%，主要经肾脏由尿中排出，副作用小。其排泄半寿期为5～7小时，而其三磷酸盐的细胞内半寿期为17～19小时。肝功能不全情况下不改变药代学。体内外的研究还证实，LAM和其他双脱氧核苷类药物不同，在治疗剂量下，对正常的细胞分裂毫无影响，对线粒体DNA的合成也无抑制作用，因而具有极好的安全性和耐受性。
LAM抑制HBV复制的作用机理：药物在细胞内被细胞激酶磷酸化后，形成单、二或三磷酸形式，其三磷酸部分与脱氧胞苷酸竞争，掺入到DNA合成链中，使其不能继续延伸而终止病毒复制，LAM在两个环节抑制病毒复制（如图9-1）：①通过抑制病毒RNA依赖性DNA聚合酶而影响HBV前基因组RNA逆转录为负链HBV-DNA；②通过抑制病毒依赖DNA的DNA多聚合酶而影响负链HBV-DNA转录为正链HBV-DNA。
（1）拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎
国内外大样本随机对照临床试验表明，每日口服100mg可明显抑制HBV-DNA水平，HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年后HBeAg血清转换率分别为16%、17%、23%、28%和35%：治疗前ALT水平较高者，一般HBeAg血清学转换率也升高。
