HBV基因型的分布呈一定的地理流行病学特征，在不同人种中的流行也存在差异、基因A型主要分布在欧洲北部、西部和非洲撒哈拉沙漠地带；基因B型和C型主要分布于远东东部、亚洲南部；基因D型分布最广泛，是地中海地区和近东的优势基因型，也可出现在亚洲的少数地区；基因E型主要见于非洲撒哈拉沙漠地带；F型主要分布美国，特别是美国的土著人群，在委内瑞拉分布也较广泛；基因G型主要见于美国和法国；基因H型主要分布在尼加拉瓜、墨西哥和美国。我国以B型和C型为主，也存在一定的地区差异，北方以C型为主，南方以B型为主；D型见于部分少数民族地区如新疆、西藏及沿海地区；A型、F型偶有发现，无E型、G型、H型。
目前的研究表明，HBV基因型可以根据不同的种族和地理分布分为不同的亚群。基因型B的亚群Bj主要在日本发现，Bj没有重组现象发生；Ba主要在除日本以外的亚洲其他地区发现，与基因型C的前C区和C区有重组。在南非发现的基因型A的亚群Africa具有和基因型D类似特征，如在前S1区有氨基酸1211的缺失等。在澳大利亚土著居民中发现一些患者具有基因型C的亚群Caustralia。在南美基因型F可以分为亚群F1和F2，F2最早在比利时发现，现在主要流行于南美洲，而F1主要在中美洲流行。
有人初步探讨HBV血清型和基因型的关联性。adw型可出现于A、B、C、F和G型。adr型和ayr型则多见于C型。台湾的研究表明，不同籍贯的患者有不同的HBV血清型。以长江为界，北方人所感染的HBV主要为adr型，而南方人或台湾原住民则主要以adw型为主。台湾的另一项研究表明，122例不同临床病程的慢性乙型肝炎患者中，adw型占70%，其余为adr型。约80%的adw血清型基因型为B，10%为C型，其余为F型或A型。所有adr血清型皆为C基因型。中国大陆B和C基因型最为常见（分别为41%和53%），少数为A和D型，B型主要在南方，而C型则多在北方、中原和华东地区。
二、HBV基因型的鉴定
基因型概念的提出建立在基因测序的基础上，故测序成为主要的鉴定基因型的方法。建立精确、简单和经济的基因分型方法对于慢性感染的诊断与治疗具有重要的意义。目前使用的基因分型方法主要包括直接测序、限制性片段长度多态性（RFLP）、基因型特异的PCR技术，线性探针杂交技术以及酶联免疫吸附法，目前尚未对各分型方法的准确度做出对比与评价。
1.全基因序列测定
序列分析的方法是HBV基因分型的金标准，是最可靠的方法，是将HBV分为不同基因型的基础。Okamoto提出HBV具有不同的基因型，其依据即是18株病毒全序列的分析。此后E、F、G和H基因型的确定都经过了全基因序列分析。依靠全基因序列分型的标准是基因型之间的核苷酸异源性＞8%。全基因序列分析的优点是可靠，是建立标准序列和建立新的分型方法的基础，并且，在基因型分型的同时还可以了解不同基因型、不同株间的其他基因结构特征。
2.S基因区序列测定
S基因区在不同基因型间异质性最大，而同一基因型内异质性最小，所以S基因区的序列分析可以代替全基因序列分析，其标准是不同基因型间的异源性大于4%。基因E和F型的最初确定即是根据S基因区的序列分析。
3.聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）基因分型
Lindh等于1997年最早建立了S基因区的PCR-RFLP基因分型方法，可鉴定出A～F6个基因型，但有些毒株的酶切模式很不典型，甚至难以分型。Lindh等对基因分型方法进一步改进，扩增了整个的前S1基因和部分前S2基因，仅以Avali和Dpnli两个限制性内切酶即可完成，分型结果与S基因区的PCR-RFLP基因分型结果几乎完全一致。并且，对S基因区PCR-RFLP基因分型方法不能明确鉴定的基因型也能做出分型结果，方法简便。遗憾的是，酶切图谱特别复杂，有19种组合，增加了判定的难度。1999年，Mizokami等根据68例全基因序列及106例S基因序列的比对，发现Hphl、Ncil、Alwl、Earl和Nlalv五种限制性内切酶在A～F不同的基因型中有独特的酶切位点，利用五种限制性内切酶合理的切割顺序，可以得到简单、明确的基因型图谱，此法酶切图谱简明。
4.PCR基因分型方法
Naito等设计了A～F基因型的型特异性引物，保证同一基因型内核苷酸序列差异≤2个，不同基因型间核苷酸序列差异≥3个，并使得不同基因型扩增产物的分子量不同，在电泳后得到明确的结果。该方法操作简单，便于对大样本进行研究。杨氏还将不同基因型的型特异性引物混合在同一个反应管中进行同时扩增，可以清楚地分辨出B、C和D基因型。大多数基因分型方法是在基因G型和基因H型被发现之前所建立的，所以，不能鉴定出G和H型，Kato等根据G基因型在C区有36个核苷酸的插入，在插入区设计引物，建立了半巢式PCR，用于G基因型特异性的鉴定。
5.线性探针杂交技术
使用线性探针杂交技术检测来自中国和美国的600例感染者，证实了其准确性。令人关注的是，该方法能检测出多种基因型混合感染，且较直接测序更为敏感。另外的一项研究也证实了这种方法能准确地区分基因型A～G。同前S1/S2区直接测序法相比，两种方法结果有81%样本相符合，而线性探针法在19个混合感染样本的检测显示出测序法所没有的优势。目前看来，线性探针杂交法为一种快速、较为准确而且适合临床常规检测的基因分型技术。
6.单克隆抗体酶联免疫吸附法（ELISA法）
Usuda等根据单克隆抗体表位分析，发现HBV前S2区的7个特异性表位（B、K、M、S、U、F和G）具有基因型的相关性，其表达受基因型的影响。这些表位与基因型的对应关系为：A基因型（BSU表达），B基因型（BM表达），C基因型（BKSFG表达），D基因型（BKSUG表达），E基因型（BKSUFG表达），F基因型（BKF表达）。根据不同单克隆抗体检测结果的联合评价，可以鉴定不同的基因型。该方法的特点是操作简便，可用于大样本的检测。但虽然其中B、K、M、S和U表位的表达在相应的基因型表达充分，而F和G表位在某些基因型则表达不充分；即使相对应的ELISA检测也难以得到完全明确的鉴定，有时会存在漏检。值得注意的是，由于不同基因型之间重组产生的杂合体病毒株可能会影响一些分型方法的准确性，对杂合体感染的基因型分类（如基因型D与C杂合体，基因型A与G杂合体），使用序列不同区段进行测序与进化分析将产生不同的结果。
三、HBV基因型与HBV生物学特性的关系
HBV不同基因型之间的复制能力以及逃逸宿主免疫力的能力可能是不同的，从而导致不同地区感染率和基因型分布的差异。但是，目前关于不同HBV基因型间生物学特性差异的研究还仅限于对前C区和C区突变，以及对HBeAg血清学转换的影响。最常见的前C区1896位G-A突变，导致编码28位氨基酸的密码子由UGG（编码色氨酸）突变为终止密码子UAG，不能产生HBeAg，但患者血清中HBV-DNA阳性，HBeAb阳性。这一突变主要见于基因型B、C、D而不发生于基因型A，其原因与HBV前基因组mRNA包装信号ε二级结构稳定性有关，基因型A的nt1858位是C，在前基因组mRNA中与nt1896位G形成稳定的碱基配对，而基因型B、C、D在nt1858位是T，只有在nt1896位发生G-A突变时，才能形成稳定的茎环结构。
除了nt1896位G-A突变外，基本核心启动子的双突变（A1762T，G1764A）也与基因型有关，表现为基因型A和D的型依赖性，Orito认为与感染时间较长有关。有临床资料显示，HBeAg的清除与HBV基因型有关，与基因型B相比，基因型C有更高的HBeAg阳性率，两者间HBeAg阳性率的差异可分别为16%与53%，即使按性别、年龄、肝脏疾病进行配对，同样有显著差异。甚至认为基因型B的自发性HBeAg清除要早10年，并且在HBeAg清除后，肝脏生物化学指标持续正常。但是，这些报告都来自于对亚洲患者的研究。一项来自西班牙的研究，比较了基因型A与基因型D之间的差异。该研究发现基因型A患者较基因型D患者有更高的生化学改善及清除率。另外，该研究还首次发现基因型A患者较基因型D者有更高的HBeAg转阴率，尽管HBeAb的出现率与基因型A或D并无明显关联，在发生血清学转换后持续改善方面，基因型A仍优于基因型D。
四、HBV基因型与抗病毒治疗效果
在丙型肝炎的研究中，病毒基因型已显示出与临床疗效高度的相关性，基因型分析也已经用于指导丙型肝炎的临床治疗。是否基因型分析将对乙型肝炎临床治疗具有指导意义也是当前研究的热点。
越来越多的证据表明，HBV基因型可能会影响α干扰素以及长效α干扰素的治疗效果。干扰素是第一个被批准用于治疗慢性乙型肝炎的药物，其缺点是仅约1/3患者有效，且不良反应多和注射应用不方便。以往研究显示，治疗前ALT高值和血清病毒低载量者治疗反应较佳。最近几个回顾性研究表明，病毒基因型与干扰素疗效密切相关。58例慢性乙型肝炎患者中17例治疗有效者，其中B型为13例（76%），C型为4例（24%），41例治疗失败者，B型为19例（46%），C型则为22例（54%），表明C型对干扰素的治疗反应较差。Wai等报道香港乙型肝炎患者B型和C型对干扰素疗效的成功率分别为39%和17%。Hou等报道46例A型和35例D型的干扰素治疗成功率分别为33%和11%。Erhardt等报道78例A型和66例D型治疗成功率分别为49%和26%。Cooksley等在聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙型肝炎的期临床试验中发现B型患者的疗效比C型好，治疗成功率分别为33%和21%。Janssen等在聚乙二醇干扰素α-2b治疗慢性乙型肝炎的Ⅲ期国际多中心临床试验中，也发现B型患者的疗效比基因型C好，而A型患者的疗效比D型好，其治疗成功率分别为44%、28%、47%和25%。最近Fan等同样报道在42例接受聚乙二醇干扰素治疗的患者中，B型患者的疗效比C型好，其治疗成功率分别为67%和27%（P=0.039）。然而另一项聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性B型肝炎的Ⅲ期国际、大规模、多中心临床试验结果则表明，基因型与疗效之间关系有待进一步证实，基因型A、B、C和D患者的疗效分别为52%、30%、31%和22%，但仍显示出A型对聚乙二醇干扰素疗效较佳。
有关HBV基因型与核苷类似物（如拉米夫定与阿德福韦酯）治疗应答的关系尚未进行广泛的研究，从目前的资料来看，病毒基因型似乎与拉米夫定疗效无关。但Zollner报道adw型出现YMDD变异抗药株的机会较ayw型为高，分别为54%和8%。长期随访研究表明，接受拉米夫定治疗2年以上者，YMDD变异株出现率在A型和D型间无差异。加拿大和日本等地的研究同样观察到出现YMDD突变抗药株的机会在不同基因型之间并无差异。高嘉宏、刘俊人等的研究表明，B型的疗效虽然比C型好但无统计学意义。不过简荣南等指出，病毒基因型与治疗反应持久性有关，B型、年龄36岁以下和HBeAg转换后拉米夫定继续治疗8个月以上是持久反应的正相关因素。
2003年Westland等一项随机对照阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的Ⅲ期临床试验结果表明：阿德福韦酯抗病毒治疗应答与HBV基因型无关。这项研究包括了694例研究对象（其中基因型A23%、B19%、C30%、D25%、E、F、G<3%），治疗48周后，不同基因型之间HBV-DNA抑制与HBeAg的血清转换无统计学差异。此外，恩替卡韦Ⅲ期临床试验结果也表明基因型与疗效无关。目前将HBV基因型作为一个独立因素预测疗效尚为时过早，但随着对HBV基因型研究的不断深入，将极可能成为HBV感染日常临床诊治工作的一部分；HBV基因型与抗病毒治疗应答相关性若能进一步证实，也将有利于慢性乙型肝炎患者个体化的治疗与管理。
HBV的易感动物及外界抵抗力
黑猩猩对HBV易感，恒河猴也可受染，但体外培养尚未成功。HBV在外界抵抗力很强，能耐60℃加热4小时及一般浓度的消毒剂。煮沸（100℃）20分钟、高压蒸气消毒及2％过氧乙酸浸泡7.5分钟以上才可灭活。
（闫道杰蔺玉凤）
