发病机制
乙型肝炎的发病机制十分复杂，牵涉HBV生物学特性和人体的免疫应答系统，以及两者相互的作用，其中不少问题尚不清楚，还有待进一步研究。
一、HBV感染肝细胞及肝外细胞的机制
HBV感染肝细胞的机制尚未充分阐明。1979年发现用戊二醛交联的聚合人血清白蛋白（PHSA）能与HBV颗粒特异性结合，而后又发现这种PHSA还能和肝细胞结合，由此提出“聚合白蛋白假说”。该假说认为人血清白蛋白单体衰老时，相互聚合成六聚体（即PHSA），通过与肝细胞膜PHSA受体结合，摄入肝细胞并被清除。HBV颗粒表面也有PHSA受体，和肝细胞膜PHSA受体竞争结合PHSA，结果PHSA在HBV和肝细胞膜间架起桥梁，HBV即黏附于肝细胞，进而造成感染。进一步研究显示，HBV表面确有PHSA受体，并定位于前S2蛋白上，即PHSA受体的分子基础是前S2蛋白。但是，新近研究证明，唯独戊二醛人工交联的PHSA才能结合HBV颗粒，因而人体内天然形成的PHSA含量极微，与HBV亲和性也极弱；或人血清内根本不存在PHSA，故目前“聚合白蛋白假说”有不少疑点，得不到充分的证据。
现已证实，HepG2肝癌细胞表面有HBV受体，并提出HBV可能通过这种受体直接与肝细胞膜结合，然后侵入肝细胞。HBV与其受体相结合的位点，已确定在囊膜前S1蛋白氨基酸序列的第21～47位氨基酸肽段。用前S1抗体能阻止HBV侵入肝细胞。所以，目前看法是前S1蛋白在HBV侵入肝细胞的机制中可能起决定作用。
此外，已发现HBV受体也存在于某些肝外细胞表面，与该受体相结合的位点也确定于HBV囊膜前S1蛋白第21～47位氨基酸肽段，这进一步支持HBV能通过受体机制感染肝外细胞。嗜肝DNA病毒虽能在肝外器官、细胞内复制，但从未发现这些器官或细胞有任何因HBV感染而发生的病理改变，故其病理意义尚不明确。目前特别重视HBV感染各淋巴细胞亚群后对其免疫应答功能的影响，尚未获得确切的结果。有人发现，当肝内HBV消失后，外周血单个核细胞内仍可保留HBV-DNA。因此提出，外周血单个核细胞内HBV感染的持续存在，可能是HBV重新侵犯肝细胞，引起肝脏HBV感染复发的一种根源，也给肝衰竭患者移植正常肝脏后再感染HBV带来危险。
二、HBV感染时肝细胞的损伤机制
关于肝细胞病理损害的机制，一般认为HBV对肝细胞无直接致病性，肝细胞病变主要是细胞免疫反应所引起。细胞免疫反应分为两大类：一类是迟发型超敏反应，效应细胞是CD4+辅助性T细胞（Th细胞），受Ⅱ类MHC抗原限定，通过释放淋巴因子诱导炎症反应而损伤靶细胞。一类是T细胞毒反应，效应细胞是CD8+细胞毒性T细胞（Te细胞），受I类MHC抗原限定，通过细胞浆颗粒释放穿孔素而损伤靶细胞。乙型病毒性肝炎肝细胞免疫病理损害主要是T细胞毒反应所介导。
1.免疫损伤
目前认为，HBV并不直接致肝细胞病变。而肝细胞的损伤是由人体对HBV的免疫应答引起肝细胞的免疫损伤，造成肝组织的炎症和坏死病变。
HBV感染后，可以激发人体的细胞免疫和体液免疫，引起肝细胞免疫损伤主要是通过细胞免疫，通过免疫杀伤细胞如细胞毒性淋巴细胞（CTL）、天然杀伤细胞（NK细胞）、杀伤细胞（K细胞）和巨噬细胞对HBV感染肝细胞的杀伤和溶解作用。而CTL是引起肝细胞免疫损伤的主要效应细胞，CTL通过识别HLAI类抗原，引起细胞毒反应，使HBV感染的肝细胞溶解、死亡。目前认为HBV的靶抗原主要是HBcAg。HbsAg亦可成为靶抗原，但HbsAg特异性CTL引起细胞毒反应减弱。CTL对肝细胞的损伤是通过两种途径，一种途径是当CTL识别HBV感染的肝细胞后，可以产生穿孔素和颗粒酶，损伤肝细胞膜，使Na+、Ca2+和水流入细胞内，K+从细胞内流出，引起肝细胞死亡。另一种途径是CTL表达Fas配体与HBV感染的肝细胞表面Fas结合，引发肝细胞凋亡。
HBV感染后，还可活化辅助性T（Th）细胞，Th细胞根据其产生的细胞因子不同，可以分为Th1和Th2细胞。Th1细胞产生γ干扰素、IL-2、IL-12、肿瘤坏死因子（TNF）等具有细胞免疫功能，还可诱导细胞凋亡。Th2细胞可以产生IL-4、IL-5、IL-10，具有体液免疫功能。因此，Th细胞不仅有辅助B淋巴细胞及产生细胞因子协调免疫功能。还可直接参与细胞免疫，杀伤HBV感染细胞。
近年来发现，在免疫反应中，免疫辅助因子可以加强免疫反应。研究较多的有细胞间黏附分子-1（ICAM-1）。其配体为淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）。在乙型肝炎病变活动时，肝细胞膜上ICAM-1表达增强，可以吸引LFA-1阳性的CTL，使之吸附于肝细胞上，同时肝细胞膜上的ICAM-1与CTL表达的LFA-1结合，可以加强CTL对HBV感染细胞的细胞毒反应。研究证明，肝组织中的ICAM-1的表达强度与肝组织炎症坏死的轻重程度呈正相关。
NK细胞亦可对HBV感染的肝细胞产生细胞毒反应，引起肝细胞的免疫损伤。
慢性乙型肝炎患者出现免疫调节功能障碍时，当肝细胞破坏后，肝特异性脂蛋白（LSP）和肝细胞膜抗原（LMAg）从肝细胞膜中释出，诱生自身抗体抗-LSP和抗-LMAg与未感染HBV的正常肝细胞膜上的LSP和LMAg结合，通过K细胞，产生抗体依赖性细胞毒反应（ADCC），使正常肝细胞发生自身免疫反应引起肝细胞损伤。
在HBV感染后，可以产生一系列细胞因子，促进和增强免疫应答，如IL-2、干扰素等均能增强上述免疫杀伤细胞的细胞毒活性，并诱生淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK细胞），加重肝细胞免疫损伤。HBV感染后引起乙型肝炎，尤其是慢性乙型肝炎和重型肝炎时，血清中TNF-α、IL-1、IL-6等炎性细胞因子水平升高。升高的原因是由于继发感染和肠源性内毒素吸收增多，使血清内毒素水平升高。HBV或内毒素均可激活巨噬细胞和单核细胞，产生上述炎性细胞因子，而这些炎性细胞因子是肝细胞的坏死介质，使肝组织产生炎症和坏死病变，是加重肝细胞损伤的重要因素。
2.细胞凋亡
是基因控制的自主性死亡，与细胞坏死不同。在HBV感染引起乙型肝炎时，HBV感染的肝细胞膜上Fas表达增强，CTL可以产生Fas配体C（FasL），与肝细胞膜上Fas结合，引起细胞凋亡。最近的研究证明，HBV感染的肝细胞不仅可以表达Fas，还能产生FasL，两者结合引起细胞凋亡，不仅可以引起“自杀”，还可以引起“他杀”。
此外，在乙型肝炎尤其是慢性肝炎和重型肝炎时，血清TNF-α增多，可以与肝细胞膜上的TNF受体结合引起肝细胞凋亡。
免疫损伤和细胞凋亡可以引起肝细胞损伤，但是也应该看作是机体的一种自卫机制。HBV感染细胞通过免疫损伤和细胞凋亡，可以溶解HBV感染细胞，使HBV得到清除，同时，使肝组织病变得到修复。
三、清除HBV的机制
清除HBV是终止HBV感染的关键。由于HBV在细胞内复制，HBV中和抗体（HBsAb）很难通过细胞膜进入细胞内，因此，HBV不易被清除，人体清除HBV的机制，是通过免疫损伤和细胞凋亡，使肝细胞溶解破坏，HBV从细胞内释放，可被巨噬细胞吞噬或与HBsAbAb结合成为免疫复合物后，再被巨噬细胞吞噬并从尿中排出，使HBV得到清除。
近年来，有人发现可以通过非细胞溶解机制清除HBV。在免疫应答过程中，免疫活性细胞产生γ-干扰素、IL-2、IL-12、TNF-α等细胞因子，不通过细胞溶解，在细胞内清除HBV。
四、各型乙型肝炎的发病机制
1.急性乙型肝炎
多发生于免疫功能正常的患者。当HBV感染后，可迅速诱导产生细胞免疫和体液免疫，尤其是特异性免疫功能。CTL和Th细胞可以对HBV感染的肝细胞产生免疫杀伤及诱导产生肝细胞凋亡，引起肝细胞损伤及肝组织炎症和坏死病变，从细胞内释出的HBV被HBsAb结合及巨噬细胞吞噬，并由此可清除HBV，使肝组织病变修复。
2.慢性乙型肝炎
HBV感染后，在免疫功能低下的患者，不能诱导产生足够的细胞免疫和体液免疫。CTL和Th细胞功能低下、产生HBsAb不足，只能溶解和清除部分HBV感染的肝细胞，使HBV感染持续存在。此外，由于干扰素诱导产生不足，不能使未被感染的肝细胞呈抗病毒状态，未被清除的HBV可重新侵入和感染新的肝细胞。
慢性肝炎患者还有免疫调节功能障碍，可以产生自身抗体，如抗-LSP、抗-LMAg等，通过ADCC反应，引起肝细胞的自身免疫，损伤肝细胞，使肝组织病变持续发展。
此外，HBV变异，尤其是C区和S区基因变异，可以使HBV形成免疫逃逸，HBV不能被人体的免疫应答清除，形成HBV持续感染。
以上的免疫功能异常及病毒变异引起的免疫逃逸，都可引起HBV在体内持续复制和肝组织炎症、坏死病变持续存在及发展，引起慢性肝炎。
3.重型肝炎
重型肝炎的病理表现，主要为大片肝细胞死亡。目前认为重型肝炎患者在HBV感染后，细胞免疫和体液免疫亢进，CTL和Th细胞对大量HBV感染细胞引起强烈的免疫应答及肝细胞凋亡，产生大片肝细胞坏死。体液免疫亢进表现为早期产生大量HBsAb，与HBV结合形成免疫复合物，沉积于肝血窦内，激活补体后，产生Arthu反应。并引起微循环障碍，局部微血栓形成，使肝细胞缺血、缺氧，引起肝细胞变性及坏死。
由于HBV感染及继发细菌感染和肠源性内毒素吸收增多，血中内毒素明显升高，内毒素可刺激巨噬细胞和单核细胞产生TNF-α、IL-1等炎性细胞因子，可使HBV感染引起肝细胞病变的基础上，发生“二次损伤”，引起广泛肝细胞坏死。TNF-α还能损害血管内皮细胞，引起微循环障碍，肝细胞缺血、缺氧，加重肝细胞坏死。
4.淤胆型肝炎
急性和慢性乙型肝炎均可表现为淤胆型肝炎。它的发病机制包括乙型肝炎引起肝细胞膜流动性异常；转运蛋白把胆红素转运至毛细胆管的功能障碍；胆酸代谢异常，疏水性胆酸增加，亲水性胆酸减少；小胆管绒毛脱落和运动失常以及因炎症、水肿引起小胆管阻塞及破坏等因素，使结合胆红素和胆汁排泄障碍，引起肝内胆汁淤积。
5.慢性HBV携带者
急性HBV感染后，可发生慢性HBV携带状态。多发生于母婴传播，在宫内或新生儿时期发生HBV感染，更易发展为慢性HBV携带者。目前认为其发生机制是由于此类患者对HBV产生免疫耐受，使HBV不能被免疫清除，引起慢性HBV携带状态。它也有可能为HBV变异，引起免疫逃逸，使HBV不能被清除，成为慢性HBV携带者。
（郭伟边琴）
病理解剖
乙型肝炎的基本病理改变包括肝细胞变性、坏死、凋亡，炎细胞浸润，肝细胞再生，枯否细胞、小胆管及纤维组织增生。坏死区浸润的淋巴细胞以CD8+细胞居多。
一、各型乙型肝炎的病理改变
（一）急性肝炎
为全小叶病变，主要表现为肝细胞肿胀、水样变性及气球样变、嗜酸性变、嗜酸性小体形成、肝小叶内有散在的点状及灶状坏死，同时有肝细胞再生，肝窦枯否细胞增生，肝窦内、肝实质有炎性细胞，主要为淋巴细胞，其次为单核细胞和浆细胞。汇管区呈轻度至中度炎症。黄疸型患者可见小叶内有胆汁淤积，毛细胆管内有胆栓。
（二）慢性肝炎
根据病变轻重不同可分为：①轻度慢性肝炎（包括原慢性迁延性肝炎、慢性小叶性肝炎及轻型活动性肝炎）：肝细胞变性，有嗜酸性小体，点状及灶状坏死，汇管区有轻度炎性细胞浸润，可见轻度碎屑样坏死（PN）、小叶结构完整；②中度慢性肝炎（相当于原中型慢性活动性肝炎）：汇管区炎症明显，有中度碎屑样坏死，小叶内炎症重，融合坏死或伴少数桥接坏死（BN），纤维间隔形成，但大部分小叶结构保持完整；③重度慢性肝炎（相当于原重型慢性活动性肝炎）：汇管区炎症严重，或伴有重度碎屑样坏死，多数小叶有范围广泛的桥接坏死、小叶结构紊乱，形成多数纤维间隔或形成早期肝硬化。
（三）重型肝炎
根据病程长短可分为：①急性重型肝炎：肝细胞呈一次性坏死，坏死面积＞肝实质的2/3，亚大块坏死或桥接坏死，并伴有存活肝细胞的重度变性；②亚急性重型肝炎：肝实质有新旧不一的亚大块坏死，较陈旧的坏死区网状纤维塌陷，并可有胶原纤维沉积，残留肝细胞增生成团，可见大量小胆管增生和淤胆；③慢性重型肝炎：在慢性肝炎或肝硬化病变的基础上，出现大块性（全小叶）或亚大块新鲜的肝实质坏死。
（四）淤胆型肝炎
小胆管有明显淤胆及胆栓形成；肝细胞变性及坏死轻；肝细胞内有胆色素沉着；汇管区可见炎性细胞浸润和小胆管增生。
（五）肝硬化
1.活动性肝硬化肝硬化伴明显炎症，包括纤维间隔内炎症，假小叶周围碎屑样坏死及再生结节内炎症病变。
2.静止性肝硬化假小叶周围边界清楚，间隔内炎症细胞少，结节内炎症轻。
二、各型乙型肝炎的超微病变
（一）急性肝炎
急性病毒性肝炎的主要病变包括肝细胞变性、坏死和随后发生的肝细胞再生以及炎细胞浸润等。根据临床表现和病理形态学改变它又可分为急性黄疸型肝炎、急性无黄疸型肝炎和急性淤胆型肝炎。各型急性肝炎的病理组织学和超微结构变化基本相同，但在病变程度、病变范围和后果方面可有一定差异。
1.肝细胞损害性改变
