甲午战争后，国难加深，变法维新学说随着国家有被列强瓜分的危险而广为流行。当时，吴玉章虽在荣县乡下，却非常热心新学，到处收罗新书。一听到废科举、兴学校就眉飞色舞，兴奋得发疯一样广为宣传，因而被人人讥为“时务大家”。1903年3月，吴玉章东渡日本留学。吴玉章一到日本就如饥似渴地吞咽各种新学问、新学说。
1905年，孙中山在东京成立同盟会。吴玉章于1906年4月26日宣誓入盟，并被选为同盟会评议部评议员，从此他不但在思想上，而且在行动上都站到了近代革命的前沿。1907年秋，他考入第六高等学校，不久即离校，专门从事革命活动，在东京负责主持《四川》杂志，积极宣传反帝反清的革命斗争。1910年7月，吴玉章冒险潜赴北京，准备营救因谋刺载沣失败而被捕的黄复生、汪精卫。劫狱未成，就与熊克武等人同去香港，会同喻云纪（培伦）试验炸弹，并赴起义统筹部与黄兴等领导人筹商广州暴动事宜。
1911年3月27日，他亲自把最后一批军火运抵香港，随即赶赴广州参加起义行动，途中还在船上赶草檄文。到广州时得知起义已经失败，他仍镇静地去一处起义机关，派人了解情况，得知城门已闭，官兵正四处抓人，方折返香港统筹部，再亲持黄兴信件回同盟会总部汇报。这是一次牺牲惨重但推动了全国革命发展的大起义。著名烈士喻云纪就是在日本受了吴玉章的感召，成了激进的革命者，是广州之役中勇敢献身的英雄，牺牲者均葬于黄花岗，民国成立后建七十二烈士墓，碑记中称吴永珊为“当日未死同志”。宫琦寅藏夫人知道他为购运军火多次犯难而毫不居功，曾几次对孙中山说：“你不要忘记了吴永珊啊！”
1911年7月15日，吴玉章回到了家乡。一天，他往荣县城里去。走到南门外，看见一个人带着队伍，远远地走在他的前面，等进城后走到跟前一看，原来这个人就是龙鸣剑。龙鸣剑拔剑起誓道：“不杀赵尔丰，决不再入此门。”同行的军士们都很感动。龙鸣剑、王天杰没有到达成都，在仁寿附近即和清军遭遇，发生战斗。自龙鸣剑、王天杰率领起义军离开荣县以后，吴玉章便承担起后方的全部责任。当龙鸣剑病重离开部队以后，王天杰感到孤单，便率领部队回到荣县，找吴玉章商量办法。吴玉章提出应立即宣布独立，自理县政，大家都很赞成。这时，广安县的同盟会员蒲洵因来与吴玉章联系工作，正住在吴玉章的家里。因考虑到本县人出来管理县政，容易惹起纠纷，于是便想请他来主持荣县民政。征得他本人同意后，便提出来请大家讨论，大家一致拥护。9月25日吴玉章和王天杰等在城内召集各界开会，由吴玉章发表演说，宣布荣县独立，并提议蒲洵主持县政。得到大家同意，于是，在一片欢呼声中建立了荣县的革命政权，从此，东路民军也有了一块根据地作依托了。
荣县起义，发动于8月初，比武昌起义要早两个月。荣县宣布独立是9月25日，比武昌起义也早半个月。因此，它的影响很大，成为成都东南民军反清武装斗争的中心。在荣县独立的前后，起义军还曾经占领过彭山、眉州、青神、井研、名山、洪雅、夹江等十数州县，但都旋得旋失，没有得到巩固。只有荣县建立了革命政权，并且一直坚持下去。辛亥革命胜利以后，蒲洵还在荣县作知事，他的政声很高，受到群众拥护，替当时的革命党人保持了荣誉。
1911年12月，南京已被攻克，中华民国临时政府正在酝酿在南京成立。孙中山也已经从国外回来，前往南京。因此，吴玉章也准备去南京。于是，重庆蜀军政府就让吴玉章和杨庶堪作为代表到南京去参加临时政府的工作。
1912年初，吴玉章到达南京。这时，南京临时政府和参议院都已经组织起来了。但当他们还在途中的时候，重庆蜀军政府即已和成都大汉军政府达成协议：由双方共同派遣黄复生、李肇甫、熊成章3人为四川省的参议员。因此他们到南京后，即没有再作蜀军政府代表的必要了。内务部次长居正和秘书长田桐看见吴玉章没有做官，感到非常抱歉，忙对他说：“你来晚了一步，若早来点，怎么也有一个次长当的。现在部长、次长都安置完了，内务部的司长、局长或是参事，你任便选一个吧！”他说：“我们革命不是为了做官，你们且不谈这些吧。”
后来，孙中山要他在总统府秘书处工作，他对吴玉章说：“你来得好，现在正要收拾残局，很需要你来帮忙。”吴玉章于是接受了邀请。这时，原来在总统府秘书处工作的李肇甫已经当参议员去了，吴玉章于是接替了他的工作。当时南北议和已成定局，很明显，和议一成，总统府秘书处就要取消。因此，开始很红的秘书处，现在变成了冷门。从前有很多人到秘书处钻营，现在却谁也不愿来这里工作了，甚至秘书处也有人暗中作打算，有的干脆到袁世凯那里去找官做了。
1912年的夏天，吴玉章和朱芾煌回到了四川，这时，成渝双方已经妥协了。袁世凯见吴玉章的心事仍在革命，便急电他回北京。这时，吴玉章正抽空回到了荣县家里，接到袁的急电后，他又匆匆地离开故乡，和朱芾煌一起赶回北京。在四川的时候，吴玉章顺便做了一件事情，那就是以留法俭学会名义动员了一批青年到法国去留学。
1913年三四月间，由于袁世凯指使人刺杀宋教仁及善后大借款，从而引发了二次革命。在二次革命中，吴玉章全力促成革命党人团结讨袁。但二次革命很快失败，四川的讨袁斗争同样很快失败。
由于袁世凯认为四川的反袁斗争是吴玉章策动的，因而对吴玉章下令通缉。他在国内待不住了，只好再度出国，好在公费留学的资格早已取得，北京教育部又有朋友为他办理一切手续，因此他便于1913年末起程赴法国留学去了。
为了自己的国家和民族，他又一次踏上轮船，到遥远的西方去寻求真理。
1924年1月，国民党一大召开，国共合作统一战线正式成立。1925年，吴玉章加入中国共产党。在孙中山去世后，他与国民党左派一道坚持统一战线，反对分裂。1927年3月11日，在国民党二届三中全会上，吴玉章被选任为国民党中央执行委员会常务委员。
国民革命失败后，1927年，吴玉章参加八一南昌起义，任革命委员会兼秘书长。1928年到1937年，由党派往苏联、法国和西欧工作，参加过共产国际第七次代表大会。1938年回国后，历任延安鲁迅艺术学院院长、延安大学校长、陕甘宁边区政府文化委员会主任、中共四川省委书记等职务。在1938年召开的中国共产党扩大的第六届中央委员会第六次会议上、在1945年召开的中国共产党第七次全国代表大会上都被选为中央委员会委员。
1948年2月16日，在河北省平山县西柏坡主持中央工作委员会工作的刘少奇向中央提议，将晋察冀解放区和晋冀鲁豫解放区合并，两区中央局合并成为华北中央局。为此，他征求彭真、聂荣臻和薄一波的意见，主张：“这两大解放区完全合并后，即成为关内的基本解放区，发动五千万人民的统一力量，去支援西北、中原与华北，是不可限量的。”毛泽东在接到刘少奇的电报后，即于2月20日复电刘少奇，要他召集彭真、聂荣臻、陈毅、邓子恢、康生、饶漱石和薄一波，将两区合并组建华北局机构，以及创立大党校、大军校、大党报诸问题，做些具体的讨论。
1948年5月9日，中共中央发出信件，将晋察冀和晋冀豫两大战略军合并为华北解放区，华北中央局由刘少奇兼任第一书记、华北军区司令员。同时，还决定在华北人民代表会议召开前，先成立华北联合行政委员会，由董必武任主席。就是在此次会议上，中共中央决定委托华北局创办华北大学，以华北联合大学和晋冀鲁豫区的北方大学合并为基础，同时任命党的“五老”之一——吴玉章任华北大学校长，范文澜和成仿吾任副校长。
随着中央决定的传达，原在农村参加土改工作的同学陆续返校，而在帮助工人阶级工作的同学为华北大学的建立做了大量工作。同年6月，中共中央向中原局、华北局、华东局、晋绥分局、东北局发出了关于华北大学招生问题指示，要求上述各中央局全力帮助华北大学做好招生工作。
1948年7月15日，在河北正定的华北联合大学在原校召开干部大会，欢迎华北大学校长吴玉章和教务长钱俊瑞到校。同时北方大学的全体教职工和学员也于下旬到达正定，华北大学实际上已经成立。
在华北大学的成立大会上，吴玉章根据中共中央的批示，指出华北大学的任务是培养革命和建设人才，培养人才必须以马列主义与中国革命的实践之统一——毛泽东思想作为指导思想，同时，这也是办学治校的指导思想。要求毕业生积极参加人民解放战争，实行社会革命和搞好城市工作、学会管理城市、发展工商业。最后他提出忠诚、团结、朴实、虚心作为华北大学的校训。
华北大学成立后，吴玉章根据当时的条件，立足自己，开办了多种教育形式以满足当时人民解放战争及革命的人才需求，使大学达到相当大的规模。
但是，在学校成立后不久，由于敌机骚扰以及国民党傅作义拟偷袭石家庄，学校一部分师生疏散到正定乡下，而校本部也向邢台转移，吴玉章向中央汇报学校情况而赴中央，学校暂由成仿吾、范文澜副校长负责。
1948年底，由于华北全境基本解放，平津的解放指日可待，吴玉章由中央返校，召集各部处负责同志传达讨论入城方针。12月底，华北大学召开隆重庆祝大会，祝贺吴玉章70华诞。为此，中央各位领导纷纷给他发贺电、贺信，称赞他为在艰难的战争环境下，创办华北大学，为迎接全国解放，向各条战线培养、输送了大批干部。“况有三千诸弟子，东西南北立功勋”，在谢觉哉老人写给吴玉章的诗句中，高度评价了他为革命办教育立下的功劳。
1949年3月，吴玉章参加党的七届二中全会，对于全国的革命形势有了一个更为广泛深入的了解。全会结束后，他随即于3月21日回校召开指导委员会，向学校有关领导传达会议精神。并随即对即将来临的入京工作作了指示，接着成仿吾率30余名干部迁北京。吴玉章在向周恩来及华北局有关领导汇报华北大学半年来工作情况后，立即布置迁京的各项工作，4月华北大学在吴玉章率领下迁入北京。
1949年3月25日中共中央进驻北京。这使建国问题迫在眉睫，党中央和毛泽东决定由刘少奇率中共代表团访苏，请苏联帮助办一个培养建设管理人才之专门学校以及商谈中苏交通、文化交流、贸易等问题。8月中旬，刘少奇圆满地完成了出访任务，从此由苏联援建中国人民大学一事提上了日程。
1949年10月1日，中华人民共和国成立。为了培养新中国的建设干部，党中央决定以华北大学为基础，合并中国政法大学，从华北人民革命大学抽调部分干部，成立中国人民大学。为此，中央成立了以陆定一为首的10人筹备委员会，拟定建校计划。
1950年2月，中央任命原华北大学校长吴玉章为中国人民大学校长，胡锡奎、成仿吾为副校长。同时，经中央组织部批准，成立中共中国人民大学委员会，阎子元任书记，丁禹畴任副书记。
1950年3月中旬，中央人民政府教育部部长马叙伦、副部长钱俊瑞命令：“政务院第23次政务会议通过任命吴玉章为中国人民大学校长，胡锡奎、成仿吾为副校长”，同时组成了以阎子元为书记的中国人民大学党委会。是月下旬，《人民日报》刊登的《访中国人民大学》一文中指出，人民大学在校学生中，革命干部和先进工作者占二分之一以上。“这是中国社会关系在政权改变后所发生的深刻变化之一，劳动人民将被逐步培养成为新型知识分子，进入高度发达的科学文化知识的领域，成为新中国建设中的骨干。”
吴玉章在接到中共中央的任命后，他向中央表示，自己非常乐意担任教育工作，愿为宣传马列主义、毛泽东思想，为培养社会主义革命和社会主义建设的人才而竭尽全力。尽管当时他已居高龄，但自开国以来，他总是意气风发地主办着这所社会主义新型大学。
1950年10月3日，中国人民大学隆重举行了开学典礼。吴玉章在开学典礼上指出：中国人民大学所要培养的是怎样一种干部呢？它是要培养精通先进科学与技术，为科学社会主义，即马列主义知识和毛泽东思想所武装，与各种具体业务相结合、决心保卫人民民主主义祖国，忠诚于新民主主义建设而将来准备为共产主义事业奋斗的干部。为要达到培养这种干部的目的，我们首先要建设我们的学校，而我们的学校应该担负起下面的几个主要任务：组织科学的教学方法，使能够保证培养各种科学技术的专家，而培养出来的这些专家都要能够掌握科学上的最新成就，能够正确应用，并能够联系理论与实际，使生产经验与科学相结合；以马列主义和毛泽东思想来进行学生的政治思想教育，并把他们培养成为有高度文化修养的专家；创造具有现代科学水平与高度思想水平的教材与参考书；进行能够解决新民主主义建设上重要问题的科学研究工作；不断提高教员的政治思想水平与科学水平，并培养大批科学教育工作干部；广泛传播科学与技术知识，用将要继续开展的劳动运动所将达到的科学与技术的最新成就。
1966年，文化大革命全面爆发，中国陷入全面动乱之中，吴玉章也遭到了打击迫害，身心遭到严重摧残。吴玉章在1966年10月底病倒了。尽管他是革命前辈，年迈体衰，生活上需照顾护理，可他在病中却听到的是“老走资派”、“黑线人物”的种种诬蔑。他住在北京东四六条的小院里，因无人照顾而跌成腿骨骨折。在这种情况下，又因周恩来亲自过问，吴玉章才得以在动乱中住进医院。也许是因祸得福，当中国人民大学内的造反派头头想把他揪回人大批斗以彻底清算17年教育黑路线时，国务院通知造反派说他是腿骨骨折，这才免过了一场灾祸。
面对打倒一切、怀疑一切的恶风，面对着“郭影秋的黑后台”等种种诬蔑，吴玉章在病中想到的不是他自己，而是关心着各级党政机关和文化教育单位的状况。这位为中国革命、为中华民族奋斗了一生的老人忧心如焚，不胜悲愤，以致又患了肺炎，治疗无效而逝。
