布鲁诺逃出圣多米尼克修道院后，来到罗马的圣玛利亚·德拉·米内尔瓦修道院避难。不久，听说他逃离圣多米尼克修道院后，宗教裁判官们查抄了他在那里的住处并搜出禁书，预感到事态严重，为了免于受到进一步迫害和被捕，他决定立刻逃走。就这样，在1576年春，布鲁诺毅然脱掉僧衣，逃离罗马，开始了长年漂泊的艰辛生活。
1576年4月，布鲁诺来到意大利北部的城市热那亚。这时一场巨大的灾难正在意大利各地蔓延着。一个个城市遭受鼠疫的侵袭，黑色的死神威胁着人们的生命。许多有钱人被迫抛弃了城里的豪华宅第，去了乡间的庄园。在人口密集的街区，穷人成百上千地死去。惨状令人目不忍睹。胆战心惊的人们，关严了门窗过日子，连亲朋好友也不让登门，有的人长时间地跪着祷告，有的人则拼命喝酒为驱瘟，寻求得救的办法无奇不有。然而，离群索居也好，用烟酒消毒也好，祈祷也好，圣水也好，都无济于事，都没能阻止住可怕的瘟疫。在热那亚，鼠疫还没有流行，但人们已处于惶惶不安之中了。他们把希望寄托于圣徒、圣物，乞求保佑平安。在热那亚一座古老的教堂，保藏着一件圣物：一条圣驴尾巴。据僧侣们说，这就是把我们的主从橄榄山驮到耶路撒冷的那头驴子的神圣干尸。每到复活节前的礼拜天，这件珍奇的圣物便请出来，供信徒们瞻仰膜拜。
布鲁诺来到热那亚之时，正值大斋期的末尾，对圣物的崇拜更是盛况空前：在春天的鲜花和神幡中间站着僧侣，四面八方都是人山人海。僧侣们展览着圣驴尾巴，得意洋洋地大声喊道：“不要摸，要吻。这就是有幸把我们的主从橄榄山驮到耶路撒冷去的那头极幸福的驴子神圣干尸。你们拜吧，吻吧，布施吧！你们将受到百倍的报偿并将获得永生！”人们拥挤着，奋不顾身地挤到圣物跟前，吻着毛茸茸的尾巴，浑身一阵神秘的战栗，钱叮叮地响着，纷纷撒落。看到这里，布鲁诺心里有一种说不出的感觉，不知是同情，是可悲，还是恨自己无能为力能挽救受苦受难的同胞。
但是神圣的驴尾巴也没有使热那亚逃脱鼠疫，可怕的流行病还是无情地蔓延到热那亚。布鲁诺这时身无分文，原打算在这里靠教学挣钱糊口，可是瘟疫开始流行，根本无人聘用教师。因此他在热那亚仅呆了很短时间便离开了。
1576年5月，布鲁诺来到海滨小镇诺利。小镇十分宁静，港湾景色如画，由于几座大山的阻隔，使它成为一个孤立的、与外界联系很少的世外桃源。在这里，布鲁诺第一次享受到不受宗教裁判所特务跟踪的安宁。可是在诺利要找到使他称心如意的工作却很难，布鲁诺过去对语法从心里厌恶，现在只得强自克制，教起小孩子来，给几位富家子弟讲授语法和天文课。因而布鲁诺除了有了一点薪水，还有相当充裕的时间。于是他花了很多时间去钻研学问。但布鲁诺在诺利仍很苦恼，因为他的志向并非一辈子在这个闭塞的小镇教书。因此，几个月后，布鲁诺便动身离开诺利，辗转来到了威尼斯。
意大利著名水城威尼斯，素有“亚得里亚海的珍珠”之美称，风景优美，交通便利，商业发达，并以它浓厚的自由的学术氛围在欧洲驰名遐迩。
布鲁诺于1577年到达威尼斯，在这里他发表了他的第一本著作《论时间的象征》。可惜此书未能保存下来。据传记作家们推测，这本书第一次概述了布鲁诺的哲学观点和他的宇宙学说。
布鲁诺又离开威尼斯，去了帕多瓦。这里是意大利的自由教育发源地。听当时最著名哲学家贾科莫·莫巴芮拉（1533—1589）讲课。莫巴芮拉认为，自然支配着它固有的运动。物质是永恒的。天，或宇宙，也是物质的，并具有永恒运动的能力。“是永恒的”就意味着先于一切，因而也先于上帝，从这里得出：世界不是上帝创造的。布鲁诺接纳了这些观点，并把它作为他后来认识宇宙的唯物主义体系的基础。
在帕多瓦，布鲁诺还遇到了几位熟识的多米尼克派僧侣，他们劝他重新穿上僧侣服装。虽然布鲁诺不想重返僧团，但穿着僧侣服装旅行毕竟会好一点。因此他便去贝尔加莫定做了一身料子很好的白色衣服。他穿着这套衣服和从罗马出走后就一直保存在身边的那个斗篷，踏上了通往里昂的大道。
漫游的僧侣很多，修道院一般都会殷勤地接待他的，为他们提供吃、住和休息场所。布鲁诺抑制住对僧袍的极端厌恶，穿着僧服四处游历，还常常运用自己的医学知识为僧侣们看病。
米兰是布鲁诺流亡路上最后一座意大利城市，在这里他第一次听到英国青年菲利浦·锡德尼的名字，后来在伦敦又遇到了此人。布鲁诺想去法国定居，但由于当时法国政局复杂，未能成行。1572年发生天主教派对胡格诺派大屠杀事件（因发生在圣巴托缪节日（8月24日）前夜和凌晨之间，故称圣巴托罗缪三夜）后，内战再起。所以他决定沿着16世纪意大利宗教移民的老路，于1579年4日去瑞士的日内瓦。
当时的日内瓦，有新教的罗马之称，是加尔文教派统治的中心，对人们思想、言行禁锢得厉害，对外来人监视控制十分严密。布鲁诺希望在这里自由而安全地生活。因此，不准备接受城内的宗教仪式。身无分文的布鲁诺，在那不勒斯同乡的帮助下，得以糊口。特别是在德·维柯侯爵的关怀和帮助下，脱下了法衣，买了呢绒，定做了长袜和其他衣物，侯爵和其他同乡，赠给他佩剑、斗篷、帽子和各种生活必需品，还帮助他找了一个挣钱糊口的工作，在印刷所里作了两个半月的校对和清样工作。在此期间他经常去听意大利和法国人举办的布道会和讲座。认真阅读和研究加尔文宗的著作，考察其所作所为，结果使他大失所望，他发现日内瓦的新教同样谋私利，教会的许多说法也荒诞不经。他对加尔文宗的“预定论”（即认为世界的一切，上帝早已预定，谁被上帝选召，谁被弃绝，与本人行为无关）大不满意。同时他发现日内瓦几乎就是一座大修道院，教会势力很大，对加尔文宗的唯我独尊，不容任何异议，他反感已极。
从1979年5月20日起，布鲁诺离开了那个印刷所，到日内瓦大学供职。在这里，他不任必修课，只在一个学生小组里选修课程。该校充满了严格的宗教精神，教会精神支配着全校的教学活动，它培养出来的人是卡尔文教的传教士，政治活动家、“大臣”或牧师。因此它不像天主教的一般大学，而是培养卡尔文传教士的中心，教师的学生都必须申明忠于卡尔文信条。
日内瓦大学历史悠久，成立于1536年5月21日，第一任校长是卡尔文的老战友泰奥多·伯撒（1519—1605），卡尔文死后，他成了瑞士实际上的独裁者。他不容任何人的不同观点。大学的辩论守则规定，发言者“必须放弃谬说和危险议论，虔诚地按照宗教信仰讨论问题”，并且要在事前三天交发言提纲，接受审查。
在6月和7月份里，布鲁诺把他的大部分时间用来听卡尔文派神学家讲道，其次是参加辩论会。他带来的新鲜的哲学思想，立刻使神学派教授与他发生冲突。他在辩论会中，捍卫“人的哲学”和反对经院哲学的发言，已使人们怀疑他是异端分子了。
在日内瓦，布鲁诺做了一件极其有意义的事，就是在一家小印刷所，印出了他编写的一部专门揭露传教士安东·德·拉非错误的小册子。书中列出了德·拉非在讲课中出现的20多条谬误，并且一一加以批驳。德·拉非不是一般小人物，他是卡尔文教派领袖的密友，当时是哲学教授，“众人臣”中的一员，是日内瓦第二号人物。日内瓦市委会的暗探们就这本小册子的事向当局作了密报，布鲁诺因此被捕入狱。
日内瓦市委会决定：把小册子销毁，把布鲁诺交给教会法庭问罪，教会法庭于8月13日开庭起，在两个星期内给布鲁诺举行了多次有损尊严的侮辱性的仪式。如在做弥撒时，把布鲁诺带到教堂，让他只穿一件衬衣，脖子上戴铁项圈，用铁链牵着，人们让他站在教堂中间，向他宣读判决，允许教民们向他脸上吐唾沫和谩骂，有时罚他跪着，并允许殴打他。如果他在形式上不表示悔改的话，就要受到更严厉的惩罚，直到施以火刑，消灭肉体和灵魂。布鲁诺已意识到处境十分危险，不得已表示认罪，请求宽恕。宗教法庭才决定撤销开除布鲁诺教籍的处分，然后释放了他。
