葡萄牙的侵略扩张，早已使印度、埃及、苏丹等国家的利益受到了威胁，舰船不敢离港出海，商船队不敢驶往威尼斯的里阿利托岛。这些国家因此丧失了贸易税的收入，经费十分紧张，工业发展停滞不前。于是印度君王卡利库特，在埃及、苏丹和威尼斯共和国的支持下，准备在葡萄牙人尚未在印度站稳脚跟的时候，给予致命的打击。
1506年3月16日，这天，200艘印度军舰一起出发，去攻击11艘（暴风雨期间有9艘船与舰队失散）葡萄牙军舰，但因为印方走漏了风声，葡萄军有了准备，结果葡萄牙人虽然有80人阵亡，200人受伤，但还是取得了这次战斗的胜利。这次胜利给印度、埃及、苏丹等国当头一棒，巩固了葡萄牙对整个印度海岸的政治权力。
在葡萄牙的200名伤员中就有麦哲伦。他和其他伤员一起被转移到非洲，经过一段时间的治疗之后，他的伤势有了好转，便又被派到东非海岸索法拉城执勤去了。当时这座城市是个很不出名、又脏又乱的小城市。阿拉伯商人在这里买卖胡椒、象牙和黑奴。葡萄牙征服者想把这个地方变成通往印度的基地。麦哲伦在这里一边参加修筑炮台，一边搜集有关通往非洲内地的商道、金矿矿山和土王、酋长的军事情报。
麦哲伦在索法拉住了一段时间，于1507年被派遣护送香料运输队回国，回国后住在首都里斯本。他经过这次远征，看到了外面的世界。他初次觉得葡萄牙并不值得留恋，而渴望参加下一次登上去印度的舰队，参加探险世界的远征。
1508年，麦哲伦被召回马勒巴海岸的柯钦城。1509年2月，葡萄牙在印度西部第乌附近，与土耳其、阿拉伯和印度的联合舰队展开了激烈的战斗。麦哲伦在战斗中又一次负伤。这次战斗仍是葡萄牙取得了胜利，并且封锁了从红海通向东方的老路，从而确立了葡萄牙在亚洲南部海岸上的霸权。
当年8月，一支由80人组成的葡萄牙武装船队向东扩张。麦哲伦和他的好友法兰西斯库·谢兰参加的武装船队进入马六甲港。1509年9月11日，葡萄牙人的舰队首次驶近马六甲港。他们从远处看到，这个港内停泊的船只比世界上任何地方的船只都多。白色的、彩色的、马来西亚的、中国的、暹罗的，大大小小，各式各样的船只，帆挨帆，船靠船地停在宽阔的碇泊场上，把一个宏大的碇泊场挤得水泄不通。好像在水上新筑起的繁华街市一样，热闹非凡。当时的马六甲已是亚洲南部的一个重要商港了。中国人、印度人、波斯人、阿拉伯人和爪哇人都来这里经商。中国的丝绸、瓷器、印度的棉布、波斯的地毯、威尼斯的玻璃、大马士革和哈拉的锦缎都经过这里集散。
葡萄牙人进入马六甲后，这里的和平贸易遭到了破坏。各国商人，特别是阿拉伯商人，从他们的利益出发对葡萄牙的侵略行为大为不满。但葡萄牙4艘舰船上的重炮，默不作声，虎视眈眈地注视着这些“东方的钻石城”。因此，东方国家也都知道这些白人强盗杀人不眨眼，根本无法抵抗，只好装作热情以便寻找出一条以弱胜强的办法来。
一次，苏丹极其热情地接待了新任船长谢凯拉的使者，并让接待人员表示：葡萄牙人是深受欢迎的客人，可以在港内经商，还下令给客人弄来胡椒和香料，请船长进宫赴宴。海员们可以在城里尽情娱乐。于是海员们在街上闲逛，在茶馆和酒店里高谈阔论。葡萄牙的水手、官兵们便非常放心地享受着异国他乡的温存和妩媚，官兵们的心都陶醉了。正在此时，数百名马来西亚人，乘着小快艇给葡萄牙军舰送食物。苏丹通知葡萄牙人，大批胡椒和香料已准备好了，让他们派小艇靠岸装货。因此葡萄牙大船上的许多小艇和大部分船员登岸来取货。只因船长谢凯拉是葡萄牙的贵族，认为做买卖有损尊严，便留在船上和一名同事下棋，此时4艘船上一片寂静。这种奇怪的气氛引起了小帆船长加尔西阿德·苏萨的警觉，他看到海面上马来西亚小船越来越多，在4艘船只周围乱窜，那些赤身裸体的马来西亚人借口往船上送货物，便顺软梯爬上了舰船。苏丹人同时从水旱两路向葡萄牙舰船进攻了。
快艇上的苏萨船长见形势不妙，便命令身边的船员麦哲伦，去报告领队谢凯拉。麦哲伦拼命划桨，驾舟急驶，登上了旗舰，看见船长正在无忧无虑地下棋。几个马来西亚人腰带匕首站在一旁观棋，于是他机灵地把船长叫了出来，悄悄地把情况作了报告。谢凯拉船长也是久经沙场的老将，狡猾奸诈，装作若无其事的样子，继续下棋，只吩咐一名水手爬上桅楼，监视岸上的动静。
过了一会儿，苏丹宫廷上空升起了一股黑烟，这是从水陆两路发动进攻的信号。信号被桅楼上的水手发现后，立即发出了警报。船长谢凯拉一跃而起，未等马来西亚人动手，便把这些舰船上的马来西亚人捆绑起来，抛进了大海。水兵吹起了集合号，船员立即在甲板上集合。谢凯拉拔锚起航，把枪口对准四面八方急驶而来的马来西亚小艇。一阵猛烈的射击，把追击者打得转向逃窜了。
派到岸上去的葡萄牙水兵，因为人数不多，手无寸铁，而且分散，无力抵抗苏丹人的枪弹拳头，大多数被当场击毙。只有少数人逃到岸边，但小艇已被抢走，切断了他们返回大船的归路，由于寡不敌众，都相继阵亡了。只有一个最勇敢的水兵孤军奋战，冲出层层包围，挂了彩，被麦哲伦与另一名战士驾驶的小艇接走了，幸免于死。
在这场激烈的战斗中，葡萄牙惨遭失败，终于被赶跑了。但参加战斗的麦哲伦和谢兰，由于机警和镇定而幸免于难。离开马六甲后，麦哲伦和好友谢兰回到了柯钦。
1510年，葡萄牙侵略者由新的总督阿布克尔克率军，对柯钦以北的卡利库特城发动了突然的袭击。但攻城失败了。在战斗中麦哲伦第三次受了伤，这次伤势很重，离开了战场，撤到后方养伤。
麦哲伦因为在侵略印度的战斗中已经三次负伤了，他决定远离印度回国。他平时纳于言辞，很有耐性，能忍受长时期的考验，接受长时期的冷酷折磨。经历了科那诺尔大捷、马六甲惨败，他逐渐地成熟了，也老练了。
