第5章 液体制剂
【本章要点】
初级药剂员理解表面活性剂应用;制备混悬剂的条件、质量要求、稳定剂;乳剂的类型特点,乳化剂的基本要求和种类。理解液体制剂的分类、特点和质量要求,液体制剂的溶剂、常用溶剂应具备的条件和附加剂;按给药途径与应用方法分类的液体制剂的概念、特点、制备。重点掌握各种类型液体制剂的概念、制备方法、举例;合剂的概念、分类、调配合剂的操作要点和注意事项。
中级药剂员理解表面活性剂的种类、应用;糖浆剂在生产与贮藏期间的规定;制备混悬剂的条件、质量要求、稳定剂;乳剂的类型、特点,乳化剂的基本要求和种类。理解液体制剂的分类、特点和质量要求,液体制剂的溶剂、常用溶剂应具备的条件和附加剂,按给药途径与应用方法分类的液体制剂的概念、特点、制备;滴鼻剂的要求。重点掌握各种类型液体制剂的概念、制备方法、举例;合剂的概念、分类、调配合剂的操作要点和注意事项。
高级药剂员理解表面活性剂的种类、基本特性、应用;糖浆剂在生产与贮藏期间的规定;乳浊液的几种不稳定现象。掌握液体制剂的分类、特点和质量要求,液体制剂的溶剂、常用溶剂应具备的条件和附加剂;制备混悬剂的条件、质量要求、稳定剂;乳剂的类型、组成、特点,乳化剂的基本要求和种类;按给药途径与应用方法分类的液体制剂的概念、特点、制备。重点掌握各种类型液体制剂的概念、制备方法、举例;合剂的概念、分类、调配合剂的操作要点和注意事项;滴鼻剂的要求。
药剂技师理解表面活性剂的种类、基本特性、应用;糖浆剂在生产与贮藏期间的规定;掌握液体制剂的分类、特点和质量要求,液体制剂的溶剂、常用溶剂应具备的条件和附加剂;制备混悬剂的条件、质量要求、稳定剂;乳剂的类型、组成、特点,乳化剂的基本要求和种类;乳浊液的几种不稳定现象。重点掌握各种类型液体制剂的概念、制备方法、举例;合剂的概念、分类、调配合剂的操作要点和注意事项;按给药途径与应用方法分类的液体制剂的概念、特点、制备;滴鼻剂的要求。
5.1表面活性剂
5.1.1表面活性剂的定义
汞珠或荷叶上的水珠是球形的,这个现象说明如果没有外力的影响,或影响不大,液体是趋向成为球状的。使表面自动地收缩至最小面积的力即是表面张力。能显着降低液体表面张力的物质叫表面活性剂。这种能降低液体表面张力的性质叫表面活性。
表面活性剂分子中一般同时含有亲油基团和亲水基团,是两亲物质。亲油基团一般为8个碳原子以上的烃链,亲水基团是羧酸、磺酸、氨基、胺基及它们的盐或羟基、酰胺基等。
5.1.2表面活性剂的种类
根据表面活性剂在水中能否解离及解离的离子,将其分为离子型和非离子型两种,离子型表面活性剂又可进一步分为阴离子型、阳离子型和两性离子型表面活性剂。
一、阴离子型表面活性剂
阴离子型表面活性剂起表面活性作用的是阴离子部分,带有负电荷,如肥皂、长碳链的硫酸盐等,是目前广泛应用的一类表面活性剂。
(1)肥皂类是高级脂肪酸的盐,以硬脂酸、油酸、月桂酸等较为常见。这类表面活性剂均具有较好的乳化能力和分散油的能力。根据阳离子的不同,又可分为以下三类:
①碱金属皂,为可溶性皂。
②碱土金属皂,为不溶性皂,以上两类均用于外用制剂。
③有机胺皂,有机胺主要为三乙醇胺。硬脂酸三乙醇胺常用作软膏剂的乳化剂。
(2)硫酸化物是硫酸化脂肪油和高级脂肪醇硫酸酯类。硫酸化油常用硫酸化蓖麻油,通称为土耳其红油,可作为去污剂和润湿剂用,也可用于挥发油或水不溶性的杀菌剂的增溶。高级脂肪醇硫酸酯常见有月桂醇硫酸钠(又称十二烷基硫酸钠)、鲸蜡醇(十六醇)硫酸钠、硬脂醇(十八醇)硫酸钠等。他们的乳化性很强,较肥皂类稳定,主要用作外用软膏的乳化剂。
(3)磺酸化物十二烷基苯磺酸钠等均为目前广泛应用的表面活性剂。它们有较好的保护胶体的性质,黏度低,去污力、起泡性及油脂分散能力都很强,为优良的洗涤剂。
二、阳离子型表面活性剂
阳离子型表面活性剂起表面活性作用的是阳离子部分,故又称阳性皂。除具有较强的表面活性外,还具有杀菌作用,主要用于杀菌和防腐。因其毒性较大,只能外用,临床主要用于皮肤、黏膜、手术器材的消毒。常用的有苯扎氯铵(洁尔灭)、苯扎溴铵(新洁尔灭)、度米芬等。
三、两性离子型表面活性剂
两性离子型表面活性剂分子中同时具有正、负电荷基团,随着介质pH的不同,可表现为阳离子型或阴离子型表面活性剂的性质,该类表面活性剂既有天然的,又有人工合成的。
卵磷脂就是天然的两性离子型表面活性剂,主要来源于大豆和蛋黄,称为豆磷脂和卵磷脂,卵磷脂为透明或半透明的黄色油脂状物质,对热敏感,在酸、碱及酶的作用下易水解。但对油脂的乳化作用很强,可制得乳滴很细、稳定的乳剂,故可用作注射用乳剂的乳化剂。
四、非离子型表面活性剂
非离子型表面活性剂在水中不解离,这类表面活性剂毒性低,不解离,不受溶液pH的影响,能与大多数药物配伍,广泛用于外用、内服制剂及注射剂。
(1)脱水山梨醇脂肪酸酯类又称脂肪酸山梨坦,商品名为司盘(Sparns)类。因所结合的脂肪酸的种类和数量不同而有不同的品种:司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、司盘85。
司盘类可为黏稠状、白色至黄色的油状液体或蜡状固体,不溶于水,易溶于乙醇,在酸、碱或酶的作用下易水解,其HLB值为1.8~3.8。它们亲油性较强,故一般作为水/油(W/O)型乳化剂,或油/水(O/W)型乳化剂的辅助乳化剂,多用于搽剂、软膏剂,还可用于注射用乳剂的辅助乳化剂。
(2)聚山梨酯是在司盘类的剩余-OH基上结合聚氧乙烯基而制得的醚类化合物,俗称吐温(Tweens)类。因脂肪酸种类和数量不同也相应有:吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、吐温85等。本类表面活性剂是黏稠的黄色液体,对热稳定,在酸、碱或酶的作用下可水解,易溶于水、乙醇及多种有机溶剂,不溶于油。由于分子中增加了亲水性的聚氧乙烯基,大大增大了亲水性,HLB值为9~16,可用作油/水(O/W)型乳化剂和增溶剂、分散剂、润湿剂。
(3)聚氧乙烯脂肪酸酯类是由聚乙二醇与长链脂肪酸缩合而成的酯类。商品有卖泽(Myrij)类。其水溶性和乳化能力很强,为O/W型乳化剂,常用的有聚氧乙烯40硬脂酸酯等。
(4)聚氧乙烯脂肪醇醚类是由聚乙二醇与脂肪醇缩合而成的醚类。商品名为苄泽(Brij),可用作O/W型乳化剂。
(5)聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物又称泊洛沙姆(Poloxamer),商品名为普朗尼克(Pluronic),这一类表面活性剂对皮肤和黏膜几乎无刺激性和过敏性,毒性比其他非离子型表面活性剂小,可用作静脉乳的乳化剂,所制得的乳剂可耐受热压灭菌和低温冷冻。
(6)其他单硬脂酸甘油酯,为油状或蜡状物质,HLB值为3~4,为弱W/O型乳化剂,蔗糖脂肪酸酯,为白色至黄色粉末,随脂肪酯含量增加,可呈蜡状、膏状或油状,HLB值5~13,常用作O/W型乳化剂、分散剂。
5.1.3表面活性剂的基本特性
一、物理化学性质
(1)表面活性表面活性剂在较低浓度时,几乎完全吸附在溶液表面形成单分子层,降低溶液的表面张力。
(2)胶团表面活性剂在水溶液中的浓度达到一定程度后,在表面的正吸附达饱和,此时溶液的表面张力达到最低值,表面活性剂分子开始转入溶液中,由于表面活性剂的疏水部分与水分子间的排斥力远大于吸引力,而疏水部分之间亲和力较大,许多表面活性剂分子的疏水基相互吸引、缔合在一起,形成疏水基向内、亲水基向外的缔合体,称为胶团或胶束。表面活性剂开始形成胶团时的浓度即为临界胶团浓度(CMC)。达到临界胶团浓度时,溶液的一些理化性质发生突变,如表面张力降低、增溶作用增强、起泡性能及去污力增大,出现了丁达尔(Tyndall)效应,还有渗透压、黏度等都以此浓度为转折点而发生突变。此时分散系统由真溶液转变成胶体溶液。
(3)亲水亲油平衡值(HLB值)表面活性剂亲水亲油性的强弱,以亲水亲油平衡值(HLB)来表示,简称HLB值。HLB值越高,表示表面活性剂的亲水性越强;HLB值越低,亲油性越强。不同HLB值的表面活性剂适合于不同的用途,如增溶剂的HLB值最适范围为15~18以上;去污剂的HLB值为13~16;O/W型乳化剂的HLB值为8~16;W/O型乳化剂的HLB值为3~8;润湿剂与铺展剂为7~9;大部分消泡剂的HLB值为0.8~3等。
一些常用表面活性剂的HLB值见表5-1。
非离子型表面活性剂的HLB值具有加和性,两种表面活性剂混合后的HLB值可用下式计算:
式中,HLBA和HLBB分别表示A、B两种表面活性剂的HLB值,WA和WB分别为两者的用量,HLBAB为两者混合后HLB值。
【例1】用40%司盘60(HLB=4.7)和60%吐温60(HLB=14.9)组成的混合表面活性剂HLB值是多少?
解:HLBAB=(4.7×40%+14.9×60%)=10.82
【例2】若用吐温40(HLB值15.6)和司盘80(HLB值4.3)配制HLB值为9.2的混合乳化剂100g,问两者各需多少克?
解:
则WA=43.4g,WB=100-43.4=56.6g。
二、表面活性剂的配伍
表面活性剂之间、表面活性剂与药物或其他物质之间可能发生相互作用,配伍时应注意。
阴离子型表面活性剂与阳离子型表面活性剂带有相反电荷,配伍合用时会发生反应而形成沉淀。与许多带电荷的药物如生物碱、局部麻醉剂、拟交感神经药、拟胆碱药、安定剂及抗抑郁药等可发生反应,会影响药物的效价或生物利用度。
阳离子型表面活性剂能与带负电荷的物质如阿拉伯胶、果胶酸、海藻酸、羧甲基纤维素钠合用会形成复凝聚物而沉淀。季铵盐类阳离子型表面活性剂与带负电荷的皂土、白陶土、滑石粉等可结合生成不溶性复合物。
非离子型表面活性剂与离子型表面活性剂混合后可形成混合胶团,CMC降低,表面活性增强,有协同作用。
5.1.4表面活性剂的应用
表面活性剂在药剂中有着广泛的应用,常用于难溶性药物的增溶,油的乳化,混悬液的助润湿、助悬,增加药物的稳定性,促进药物的吸收,增强药物的作用及改善制剂的工艺等,是制剂中常用的附加剂,阳离子型表面活性剂还用于消毒、防腐、杀菌等。
(1)增溶增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下,使其在溶剂中(主要指水)的溶解度增大,并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂。甲酚皂溶液即为增溶后的溶液,甲酚在水中的溶解度仅为2%左右,达不到消毒杀菌所需的浓度,用钠肥皂增溶后,浓度可达到50%。将增溶剂与被增溶药物先行混合要比增溶剂先与水混合效果好。
(2)乳化两种或两种以上不相混溶或部分混溶液体组成的体系,由于第三种成分的存在,使其中一种液体得以细小液滴分散在另一液体中,这一过程称乳化。具有乳化作用的物质,称为乳化剂。表面活性剂的HLB值可决定乳浊液的类型。通常选用HLB值为3.5~6的表面活性剂作为水/油型乳化剂;选用HLB值8~18的表面活性剂作为油/水型乳化剂。
(3)润湿促进液体在固体表面铺展或渗透的作用叫润湿作用,能起润湿作用的表面活性剂叫润湿剂。润湿剂最适HLB值通常为7~9,并应有适宜的溶解度,方可起润湿作用。
(4)起泡与消泡泡沫是气体分散在液体中的分散体系。一些含表面活性剂的溶液,如中草药的乙醇或水浸出液,含有皂甙、蛋白质、树胶及其他高分子物质的溶液。当剧烈搅拌或蒸发浓缩时,可产生稳定的泡沫,给操作带来困难。这是由于表面活性剂的存在,降低了液体的表面张力,而使泡沫稳定。这些表面活性剂为“起泡剂”的作用,它们通常具有较强的亲水性和较高的HLB值。为了破坏泡沫,可加入少量的戊醇、辛醇、醚类、硅酮或一些HLB值为1~3的表面活性剂。这些物质亲水性小,表面活性大,与泡沫液层的起泡剂争夺液膜面且可吸附在泡沫表面上,取代原来的起泡剂,而其本身碳链短不能形成坚固的液膜,从而使泡沫破坏,这些用来消除泡沫的物质通常称为消泡剂或防泡剂。
(5)去污去污剂又称洗涤剂,是用于除去污垢的表面活性剂。常用的去污剂有油酸钠或其他脂肪酸的钠肥皂、钾肥皂,十二烷基硫酸钠及其他烷基磺酸钠等。去污剂的最适HLB值为13~16。去污能力以非离子型表面活性剂最强,其次是阴离子型表面活性剂。