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第50章 药剂学(9)

(2)具体操作应注意的以下事项①粉末状原料:取所需水量的1/2~3/4,置于大口盛器内,将原料撒在水面上,令其充分吸水膨胀,最后略加振摇即可均匀溶解。也可将原料置于干燥的盛器内,先加少量乙醇或甘油使其均匀润湿,然后加大量水振摇使溶。如直接将水加到粉末中,往往粘结成团,使水很难透入团块中心,许久不能做成均匀的溶液。②片状、块状原料:先使成细粒,加少量水放置,令其充分吸水膨胀,然后加足热水,并加热使溶(如明胶、琼脂等)。

5.4.2举例

【例1】胃蛋白酶合剂

【处方】蛋白酶10g

稀盐酸20ml

橙皮酊50ml

单糖浆100ml

蒸馏水适量

共制1000ml

【制法】取稀盐酸、单糖浆加于蒸馏水800ml中混匀,将胃蛋白酶分次缓缓撒于液面上,待全溶后,徐徐加入橙皮酊、蒸馏水使成1000ml,轻轻摇匀即得。

【作用与用途】助消化药。用于缺乏胃蛋白酶或病后消化功能减退而引起的消化不良。

【用法与用量】10ml/次,3次/d,饭前服。

【注解】①影响胃蛋白酶活性的主要因素是pH值。一般要求pH在1.5~2.5之间。含HCL的量不可超过0.5%,否则能使胃蛋白酶失掉活性,故配制时应先将稀盐酸加水稀释。②溶解胃蛋白酶时,应将其撒在液面上,静置使其充分吸水膨胀,再缓缓摇匀,不得用热水溶解,以防失去活性。③本品水溶液不稳定,不宜大量调配。④本品所用的胃蛋白酶规格应为每1g中含蛋白酶活力不得少于3 800单位。一个蛋白酶活力单位系在规定的条件下,每分钟能催化水解血红蛋白生成1mmol酪氨酸的酶量。如用其他规格的原料药,用量应加以折算。⑤本品亦可加入0.05%羟苯乙酯为防腐剂。

【例2】羧甲基纤维素钠胶浆剂

【处方】羧甲基纤维素钠0.5g

琼脂0.5g

糖精钠0.05g

蒸馏水适量

共制成100ml

【制法】取羧甲基纤维素钠分次加入热蒸馏水(约40ml)中,轻轻搅拌使其溶解;另取剪碎的琼脂加蒸馏水(约40ml)浸泡使其溶胀,加热煮沸数分钟,使琼脂溶解;两液合并,趁热过滤,再加入糖精钠、热蒸馏水至全量。搅匀,即得。

【注解】本品pH值3~11时稳定,氯化钠等盐类可降低其黏度。

5.5混悬剂

混悬剂系指难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的非均相分散体系。分散相的微粒大小一般在0.5~10mm之间,小者为0.1mm,大的可达50mm以上。分散介质多为水,也可用植物油等。

5.5.1制备混悬剂的条件

条件:①凡是溶解度小或在给定体积的溶剂中不能完全溶解的难溶性药物。②在水中易水解或具有异味、难服用的药物,可制成难溶性的盐或酯等形式应用。③为了使药物产生缓释作用或使难溶性药物在胃肠道表面高度分散等,都可设计成混悬剂。④但为了安全起见,毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂。

5.5.2混悬剂的质量要求

质量要求:①药物本身的化学性质应稳定,在使用或贮存期间含量应符合要求。②混悬剂中药物微粒大小根据用途不同而有不同要求。③粒子的沉降速度应缓慢,沉降后不应有结块现象,轻摇后应迅速均匀分散;应有一定的黏度。④外用混悬剂应容易涂布。

5.5.3混悬剂的稳定剂

(1)助悬剂助悬剂系指能增加分散介质的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的添加剂。常用的助悬剂有:①低分子助悬剂:如甘油、糖浆及山梨醇等,可增加分散介质的黏度,也可增加微粒的亲水性。②高分子助悬剂:天然高分子助悬剂如阿拉伯胶、西黄蓍胶,海藻酸钠等;半合成或合成高分子助悬剂如纤维素类,如甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)等。③硅酸盐类:如硅皂土、硅酸镁铝、硅酸铝等,这些物质在水中可膨胀,形成高黏度的聚合物,以阻止微粒聚集。

(2)润湿剂润湿剂系指能增加疏水性药物微粒与分散介质间的润湿性,以产生较好的分散效果的添加剂。润湿剂可被吸附于微粒表面,增加其亲水性,产生较好的分散效果。常用的有表面活性剂类、乙醇、甘油等能与水混溶的溶剂。

(3)絮凝剂和反絮凝剂向混悬剂中加入适量的无机电解质,使混悬剂微粒的电位降低至一定程度(控制在20~25mV)而使混悬剂产生絮凝,加入的电解质称为絮凝剂。加入电解质使电位增加,防止发生絮凝,起这种作用的电解质称为反絮凝剂。

5.5.4混悬剂的制备

一、分散法

将固体药物粉碎成符合混悬剂要求的微粒,分散于分散介质中制备混悬剂的方法,称为分散法。小量制备可用乳钵,大量生产可用乳匀机、胶体磨等机械。对于一些质硬或贵重药物可采用“水飞法”。疏水性药物应先将其与润湿剂研磨,再与其他液体研磨,最后加其余的液体至全量。

(1)不加助悬剂的分散法亲水性药物如碳酸镁、氧化锌、碱式硝酸铋等,由于能被水润湿,故可用加液研磨法制备。加液研磨时,粉末与液体量应有适当比例。液体量过少,混合物就会过于黏稠;反之,液体量过多时,混合物则过于稀薄,均不能制得分散良好的混悬液。一般一份药物需加液体0.4~0.6份。粉末中加液量以能研成糊状为适当。

(2)加助悬剂的分散法疏水性药物如樟脑、薄荷脑、硫等,不易被水润湿,不加助悬剂不能制得较为稳定的混悬液。此外,有些亲水性药物虽能均匀分散,但大量制备时为了控制其沉降速度,保证服用剂量准确,也常常加入适当助悬剂。

加助悬剂的调制方法,是将固体药物先与助悬剂混合,加少量液体仔细研磨,然后再逐渐加入余量液体。

【例1】复方硫磺洗剂

【处方】沉降硫磺30g

硫酸锌30g

樟脑醑 250ml

甘油100ml

羧甲基纤维素钠5g

蒸馏水适量

共制成1000ml

【制法】取沉降硫磺置乳钵中,加入甘油研磨成细腻糊状。另将羧甲基纤维素钠溶于200ml蒸馏水中,在不断搅拌下缓缓加入乳钵内研匀。移入量器中,慢慢加入硫酸锌溶液(溶于200ml蒸馏水中),搅匀,在搅拌下以细流加入樟脑醑,加蒸馏水至全量,搅匀,即得。

【作用与用途】外用治疗疥疮、痤疮等。

【用法】用肥皂洗净患部后,涂擦。用前摇匀。

【注解】①沉降硫磺为强疏水性质的药物,甘油为润湿剂,使硫磺能在水中均匀分散。②羧甲基纤维素钠为助悬剂,可增加混悬剂动力学稳定性。③樟脑醑系10%樟脑乙醇液,加入时应急剧搅拌,以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。④各地应用的复方硫磺洗剂处方,略有不同。

二、凝聚法

(1)物理凝聚法(微晶结晶法)将药物制成热饱和溶液,在不断搅拌下加到另一不同性质的冷溶媒中,使之快速结晶的方法。

(2)化学凝聚法是将两种或两种以上药物的稀溶液,在尽量低的温度下相互混合,使之发生化学反应生成难溶性细微沉淀,混悬于分散介质中制备混悬剂的方法。

【例2】磺胺嘧啶混悬剂

【处方】磺胺嘧啶100g

氢氧化钠16g

枸橼酸钠50g

枸橼酸29g

单糖浆400ml

4%尼泊金乙酯乙醇液10ml

蒸馏水适量

共制成1000ml

【制法】将磺胺嘧啶混悬于200ml蒸馏水中,将氢氧化钠加适量蒸馏水溶解,将氢氧化钠溶液缓缓加入磺胺嘧啶混悬液中,边加边搅拌,使磺胺嘧啶成钠盐溶解,另将枸橼酸钠与枸橼酸加适量蒸馏水溶解,过滤,滤液慢慢加入上述钠盐溶液中,不断搅拌,析出细微磺胺嘧啶。最后加入单糖浆和尼泊金乙酯乙醇液,并加蒸馏水至1000ml,摇匀即得。

【注解】本品系用化学凝聚法制成的混悬剂,粒子大小均在30mm以下。

5.5.5举例

【例1】炉甘石洗剂

【处方】炉甘石15g

氧化锌5g

甘油5ml

蒸馏水加至100ml

【制法】取炉甘石、氧化锌研细过筛后,加甘油及适量蒸馏水研磨混合,再逐渐加蒸馏水使成 100ml,混匀即得。

【作用与用途】用于丘疹、红斑、亚急性皮炎等。

【用法与用量】涂于患处,6~8次/d。

【附注】①有的处方中还含有适量的苯酚;有的以氢氧化钙溶液为分散媒。也有加羧甲基纤维素钠作助悬剂者。②炉甘石系含0.5%~1%氧化铁(使本品带微红色)的碱式碳酸锌或氧化锌。作用与氧化锌相似,有收敛、中和皮肤酸性分泌物的作用。③处方中尚可加入1%樟脑、1%薄荷脑、5%~10%硫或10%煤焦油等,能增强其作用。

5.6乳剂

乳剂系指两种互不相溶的液体,其中一种液体以小液滴状态分散在另一种液体中所形成的液体药剂。药用乳浊液中两种互不相溶的液体,通常是油和水。除水、油两相外,还必须加入第三种物质,这种物质称乳化剂。

5.6.1乳剂的类型、组成、特点

一、类型

根据其分散相不同可分为两种类型:

(1)水包油型乳浊液常简写为油/水型或O/W型,其中油为分散相,水为分散媒。外观多为乳白色,用水稀释不致析出油滴,可用水溶性染料着色。

(2)油包水型乳浊液常简写为水/油型或W/O型,其中水为分散相,油为分散媒。外观多为淡黄色半透明蜡状,可用油稀释而不能用水稀释,能被油溶性染料着色。

(3)复合型乳浊液即将水包油或油包水的初乳进一步分散在油相或水相中,经过两次乳化所成的一类复合型乳浊液,分O/W/O型、W/O/W型,或成为更复杂的复合型乳浊液,如 O/W/O/W型或W/O/W/O型。

乳浊液的类型,主要决定于乳化剂的种类及性质。

二、乳剂基本组成

为了得到稳定的乳剂,除水相、油相外,还必须加入第三种物质,这种物质称为乳化剂,即乳剂由水相、油相和乳化剂组成,三者缺一不可。

三、特点

乳剂临床应用广泛,可以口服、外用、肌肉、静脉注射,其特点为:①乳剂中液滴的分散度很大,有利于药物的吸收和药效的发挥,提高生物利用度。②油性药物制成乳剂能保证剂量准确,而且服用方便,如鱼肝油。③水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味,也可加入矫味剂。④外用乳剂可改善药物对皮肤、黏膜的渗透性,减少刺激性。⑤静脉注射乳剂注射后分布较快,药效高,有靶向性。

5.6.2乳化剂

一、乳化剂的基本要求

良好的乳化剂应具备下列要求:①具有较强的乳化能力。乳化能力是指乳化剂能显着降低油水两相之间的表面张力,并能在乳滴周围形成牢固的乳化膜的能力;②有一定的生理适应能力,无毒,无刺激性,可以口服,外用或注射给药;③稳定,受各种因素影响小。

二、乳化剂的种类

(1)天然乳化剂天然乳化剂组成复杂,多为高分子有机化合物,多属于油/水型乳化剂。此类乳化剂乳化作用较弱,但亲水性很强,在水中黏度较大。除阿拉伯胶、杏树胶、皂甙等外,一般均作为增稠剂,起辅助乳化剂作用。天然乳化剂易被微生物污染变质,故应新鲜配制或添加适当的防腐剂。

如:①阿拉伯胶是一种乳化能力较强的O/W型乳化剂,常用浓度为5%~15%,在pH值4~10范围内乳剂稳定。②西黄蓍胶可形成O/W型乳剂,其水溶液具有较高的黏度。pH值5时溶液黏度最大,西黄蓍胶乳化能力较差,很少单独使用。③明胶可形成O/W型乳剂,用量为油量的1%~2%,常与阿拉伯胶合用。④磷脂为O/W型乳化剂,常用量1%~3%,可供内服或外用,精制品可供静注。⑤杏树胶为杏树分泌的胶汁凝结而成的棕色块状物,用量为2%~4%,乳化能力和黏度均超过阿拉伯胶,可作为阿拉伯胶的代用品。⑥胆固醇系由羊毛脂皂化分离而得,其主要成分为羊毛醇,具有吸水性,为W/O型乳化剂。⑦其他白芨胶、果胶、琼脂、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等均为弱的O/W型乳化剂,多与阿拉伯胶合用起稳定剂作用。

(2)表面活性剂类肥皂类,聚山梨酯类。

(3)固体粉末类氢氧化钙、氢氧化锌、硬质酸镁。

5.6.3乳剂的制备

一、研合法

研合法系指以阿拉伯胶为乳化剂,小量制备乳浊液时所采用的方法,又称胶乳剂制法。该法先制成初乳剂,然后再逐渐加水稀释至需要量,研匀即得。初乳剂制法分干胶法和湿胶法两种。

二、机械法

大量生产乳浊液时,一般采用高速搅拌机及乳匀机或手动乳匀机制备。

三、乳浊液中加入药物的方法

(1)水溶性药物,先制成水溶液,在初乳剂制成后加入。

(2)油溶性药物,先溶于油,乳化时尚需适当补充乳化剂用量。

(3)在油、水中均不溶解的药物,研成细粉后加入乳浊液中。

(4)大量生产时,药物能溶于油的先溶于油,可溶于水的先溶于水,然后将油、水两相混合进行乳化。

四、常用乳化设备

常用的乳化设备有:

①乳钵和杵棒。

②高速搅拌器。

③胶体磨。

④超声波乳化器。

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