毛彦文考察后告诉吴宓：“陈女士系完全一师范学生，不十分活泼，然亦不板滞。不十分美丽，然亦不丑。不十分善于交际，然亦不过于默静（交际，指与西人言）。倘欲伊为一贤主妇，在家中料理家务，实甚佳。若欲伊能与西人接近，及与一辈受过西洋教育者交际，或虑不足。”“吴君倘不过求一中等匹配，则陈女士最为合适。若欲得出色人才，陈女士或虑不足。”
吴宓得知考察结果后，与陈寅恪、汤用彤商量，决定允婚。之后，吴宓致函陈烈勋，要求与陈心一通信。陈回信说，其父要求须正式聘定后，方准吴宓与乃姊通信。吴宓颇为愤怒，去信通知取消婚约。信寄出后，吴又颇为后悔，觉得陈氏父子不通情理，又与陈心一何干，且自己既已允婚，不能食言，遂于同日再次致函陈烈勋，自承前函为病后狂言，作为无效，婚约如旧，并不取消。
1921年8月，甫回国不久的吴宓便赶到杭州，与陈心一见面。二人一见如故，并在陈父的安排下泛舟西湖，相谈甚欢。次日清晨，二人再游西湖，吴宓在日记中写道：“是日之游，较昨日之游尤乐。家国身世友朋之事，随意所倾，无所不谈……此日之清福，为十余年来所未数得者矣。”十三天后，吴宓与陈心一迅速“闪婚”。
吴宓婚后，与妻子育有三女。陈心一“辛勤安恬”、“谦卑恭顺”，果如毛彦文所言，为一贤妻良母。但吴宓却不满足于此，他不喜陈“呆滞迟钝”、“冥漠昏盲”。婚后，吴宓对在清华读书时就神交已久的毛彦文很是倾心。在经过了多番思虑考量后，吴宓终于决定和陈心一离婚，二人的婚姻仅维系了八年时间。
陈心一早知吴宓爱恋毛彦文之事。1928年8月，吴宓在陈生下第三个女儿不久即南下，到杭州见毛彦文，写下《南游日记》及《南游杂诗》。陈心一读后表示，她毫不生气，又对吴宓说，吴与毛交往，“应以拥抱偎依为非分。如不至此极限”，吴宓“可自由行事”，她“绝无所吝”。
吴宓离婚之举遭到亲友的一致指责，父亲吴建寅公开斥责吴宓：“无情无礼无法无天，以维持旧礼教者而倒行逆施。”陈寅恪也说：“学、德不如人，此实吾之大耻。娶妻不如人，又何耻之有？娶妻仅生涯中之一事，小之又小者耳。轻描淡写，得便了之可也。不志于学问之大，而兢兢惟求得美妻，是谓愚谬！”
吴宓最初的打算是让陈心一、毛彦文效娥皇、女英，共事一夫。为此，吴宓长时间在与毛保持柏拉图式的精神恋爱、离婚另娶与双妻三种选择之间摇摆、挣扎。陈寅恪劝吴宓“无论如何错误失悔，对正式之妻不能脱离背弃或者丝毫蔑视，应严持道德，悬崖勒马，勿存他想。双妻制度，亦不可行”。
当吴宓将双妻的意思告知毛后，遭到毛的拒绝。几番思虑之后，吴宓坚定了与陈心一离婚之心。1930年4月，浦江清不忍吴宓受情感的折磨，也建议吴宓与毛彦文先后赴美，在美国做朋友或同居都可以，每月寄生活费给陈心一。但吴宓此时已经坚定了离婚之心，他说：“宓之事业及志愿，如以恋爱而牺牲，则此爱将无价值，宓在中国，有其职志，未可擅离，以此与离婚较，则离婚所损为较小矣。”
吴宓曾总结自己的婚姻道：“故妻陈心一，忠厚诚朴，人所共誉，然宓于婚前婚后，均不能爱之。余之离婚，只有道德之缺憾，而无情意之悲伤，此惟余自知之。彼当时诋余离婚，及事后劝余复合者，皆未知余者也。”
对于吴宓离婚一事，毛彦文说：“吴脑中似乎有一幻想的女子，这个女子要像他一样中英文俱佳，又要有很深的文学造诣，能与他唱和诗词，还要善于辞令，能在他的朋友、同事间周旋，能在他们当中谈古说今，这些都不是陈女士所专长，所以他们的婚姻终于破裂。”
离婚后，吴宓虽与陈心一分居，但吴宓仍负担陈的生活，他每月领到薪水后，必到陈的住处交与陈。姚文青在《挚友吴宓先生轶事》中写道：“宓于故妻陈心一女士，德性夙所钦佩，但敬而不爱，终致离婚，然至今仍书信往还。夫妇之谊虽绝，良友之情故在也。”毛彦文也说：“吴君是一位文人学者，心地善良，为人拘谨，有正义感，有浓厚的书生气质兼有几分浪漫气息。他离婚后对于前妻仍倍加关切，不仅担负她及他女儿的生活费及教育费，传闻有时还去探望陈女士，他绝不是一个薄情者……”
学生刘绪贻说：“吴宓在美留学时（1917-1921）年23岁至28岁，正是欲念旺盛之期。1919年3月，他曾在日记中写道：’盖饮食男女，人之大欲。大丈夫生而愿为之有室，女子生而愿为之有家。夫****如河水，无所宣泄，则必泛滥溃决。如以不婚为教，则其结果，普通人趋于逾闲荡检，肆无忌惮。即高明之人，亦流于乖僻郁愁，宓更掬诚以告我国中之少年男女……毋采邪说，及时婚嫁，用情于正道……而不婚与迟婚……更不可慕名强效。‘这段日记，实际是吴宓的夫子自道。比如，当时有朋友寄照片给他，托他在同学中寻找佳婿，他竟然毛遂自荐。这说明他当时并无恋爱至上思想，只是急于想结婚，解决’人之大欲‘问题。所以，1918年11月，当他同在美国留学的清华同学陈烈勋向他介绍其姐（或妹）陈心一时，他虽与陈不相识，也答应下来……”对于吴宓与陈心一的婚姻，刘绪贻总结道：“他婚前不爱陈心一而与之结婚，主要是为了解决’人之大欲‘问题；婚后不爱陈心一，是因为他对为他解决’人之大欲‘问题的这个工具久而生厌。”
毛彦文是吴宓痴恋一生的女子，吴宓曾说：“生平所遇女子，理想中最完美、最崇拜者，为异国仙姝（美国格布士女士），而爱之最深且最久者，则为海伦（毛彦文）。”
毛彦文是吴宓清华同窗朱君毅的表妹，也是朱的未婚妻。毛9岁时由其父许配给一位方姓友人之子。毛从浙江女子师范学校毕业时，方家催促完婚。结婚当日，毛成功逃婚，方家遂退婚。之后，毛与青梅竹马的表哥朱君毅订婚。朱为吴宓同桌，每次收到表妹情书，都会让好友吴宓过目。吴对毛在信中流露出的才情至为欣赏，久而久之对毛暗生情愫，碍于同窗之谊，只能将爱慕之情深埋心中。
1921年，当吴宓到杭州与陈心一见面时，毛彦文正要去北京求学，前来向陈心一告别，与吴宓不期而遇。毛活泼雅趣、大方得体，颇具新派淑女风范，给吴宓留下了深刻的印象。
后朱君毅移情别恋，同时以近亲结婚有害下一代为由提出与毛彦文解除婚约。毛曾请亲友调解，朱当众向毛道歉，将退婚信烧掉。为此，吴宓还与人合伙做东，请到场的各位在东南大学农场餐厅午宴，庆贺两人重归于好。但之后，朱、毛却形同陌路。拖了一段时间，两人正式解除婚约。
朱、毛分手后，吴宓向毛彦文表达爱意，为毛所拒。最初，毛对吴宓的追求颇为反感，她曾回忆：“自海伦与朱解除婚约后，她想尽方法，避免与朱有关的人或事接触，这是心理上一种无法解脱的情绪。吴为朱之至友，如何能令海伦接受他的追求？尤其令海伦不能忍受的，是吴几乎每次致海伦信中都要叙述自某年起，从朱处读到她的信及渐萌幻想等等，这不是更令海伦发生反感吗？”
吴宓一边离婚，一边更加锲而不舍地追求毛彦文。他表示愿意资助毛彦文出国留学，毛拒绝后，他又以朋友张荫麟等人的名义给毛寄钱。
吴宓的锲而不舍最终打动了毛彦文。但当二人谈及婚嫁时，吴宓却表现出了犹豫。1930年9月12日，吴宓赴欧洲访学、进修，身边出现了两位留法美国女学生H（Harriet Gibbs）和M（Mering），并携H游览意大利各地，日记中记载：“宓斜仰，而Harriet依宓身，首枕宓右胸，宓以两臂拥Harriet肩头，觉死于此亦乐。”两人还一同计划赴美，后因H与前男友重逢才未能如愿。另外，他又和远在北平的泰国华侨女留学生陈仰贤通信示爱。
在此情景下，吴宓对毛彦文的态度产生了变化。1930-1931年间，他连续写信、拍电报给毛，措辞强硬地要求毛放弃学业，迅速赶到欧洲，与之完婚，否则分手。在毛未按他要求行动时，他在日记中写道：“我不爱彦，决不与彦结婚，且彦来欧有妨我对H之爱之进行；回国后，既可与贤（按：陈仰贤）晤谈，亦可广为物色选择合意之女子，故尤不欲此时将我自由之身为彦拘束。”
1931年夏，毛彦文来到巴黎，吴宓又不想结婚了，改为订婚。毛失望至极，她哭着说：“你总该为我想想，我一个三十多岁的老姑娘，如何是好。难道我们的出发点即是错误？”吴宓不为所动，他说：“人时常受时空限制，心情改变，未有自主，无可如何。”他在日记中记载：“是晚彦虽哭泣，毫不足以动我心，徒使宓对彦憎厌，而更悔此前知人不明，用情失地耳！”
后来，吴宓对毕树棠解释他为什么当时不和毛结婚：“这次本来约好在巴黎结婚，那天我从伦敦赶到巴黎，按外国的习惯，也是我预想的，她在车站上接我。我一下车，看清了是她，就上前去，做拥抱与接吻之势，这是一定的，而她竟拒绝，而且毫无通融。以下不多说了。”毕树棠听罢笑了一笑，没有说什么，心里却想，你为什么用外国习惯？
此后，吴宓一人继续在欧洲旅游，途中又恋上过一名德国女子诺伊伯（Neuber）。是年9月，吴宓与毛彦文回国前，达成谅解，约定四个月后在青岛结婚，但同时又商量好：“届时如别有所爱，或宁愿独身，那就取消婚礼。”回国后，吴宓回到清华，毛彦文任教于上海复旦大学。
此后两年间，毛彦文一方面有所矜持，使吴宓烦恼；另一方面又总在等着吴宓娶她。毛在给吴的信中说：“先生当记得我们俩在东北大学相处的日子，先生在东北大学任教，彦文若不是真心爱先生，会有到东北大学看望先生的那种一举一动吗？”“我把先生送出门外，先生离开了我，一直往前走去，没有再回头看我一眼，我一直站着，到看不见那消失了的先生的身影，才独自回来，把门关上。”但是，吴宓却不断地爱上别的女子，往住同时爱好几位，并将爱的感受写进日记，甚至说给毛彦文听。
吴宓又转而羡慕鲁迅、许广平的同居生活，他说：“许广平夫人，乃一能干而细心之女子，善窥鲁迅之喜怒哀乐，而应付如式，既使鲁迅喜悦，亦甘受指挥。云云。呜呼，宓之所需何以异此？而宓之实际更胜过鲁迅多多，乃一生曾无美满之遇合，安得女子为许广平哉？念此悲伤。”
1933年8月，吴宓南下，他准备先到杭州向卢葆华（此女吴宓曾准备介绍给陈寅恪）求爱，如不成，再去上海，与毛彦文讨论是否结婚。但吴宓的如意算盘却落了空。毛彦文已经厌烦了吴宓的爱情游戏，她告知吴宓自己准备终身不嫁，领养个小女孩，“归家与女孩玩笑对话，又善为打扮，推小车步行公园中，以为乐”。1935年2月9日，毛彦文与熊希龄结婚。
毛彦文将与熊希龄结婚的消息传来，吴宓备受打击，一连好些天杜门谢客，在“藤影荷声之馆”里啮碎心肠赋忏情诗以泄悲愤。那时谁也不敢去惊动他，学生郑朝宗年少无知，冒昧登门，以《左传》里申公巫臣对楚庄王说的话“天下多美妇人，何必是？”规劝吴宓。吴郑重其事地对郑说：“年龄对你有利，你可以向前看，而我则只能回首前尘了！”
吴宓对毛彦文的爱恋并未因毛的结婚而终止。他一直试图通过各种途径，打听毛的近况。熊、毛二人婚后，由上海回到北平西山的双清别墅，贺麟曾前去拜会，吴宓便让他详细讲述所见所闻。听贺麟分析，在熊公之身后，毛事实情感皆孤立，必有最痛苦之时期，吴宓在日记中写道：“为完成宓对彦之真爱，应专诚独身，以俟熊公百年之后。”转念一想，其时，“彦未必能幡然与宓为觉悟后之爱侣”，于是又“烦扰不安”。
熊希龄病逝后，吴宓为毛悲痛不已，“万感纷集，终宵不能成寐”。他在日记中写道：“此空前大劫之国难1937遂于此终，觉地老天荒，一切都尽。彦嫁未满三载，得此结局！人生如小说戏剧，真到结尾收场时矣！”
