第55章 多致病因子病原菌——幽门螺杆菌致病机理与防治

严忠玲

【摘要】对多致病因子病原菌——幽门螺杆菌做简要介绍，并就其致病机制特别是诱发胃癌的前提条件、可能的途径和过程、与其他致癌因素的相互关系、时下的防治方法做了评述。

【关键词】幽门螺杆菌防治方法预防胃癌

业已证实：从幼儿生长发育受阻到占全球肿瘤发病率及死亡率第二位的胃癌的发生，幽门螺杆菌（Helicokacter Pylore：Hp）均扮演了极其重要的角色。为了有效地防治这一系列给人类带来重大危害的病症尤其是胃癌，有必要对HP本身及其致病机理有一个全面、深入的了解；本文是服务于此目的的一次尝试。

一、幽门螺杆菌——一种可能诱发包括胃癌在内的多种疾病的多致病因子病原菌

幽门螺杆菌是个多致病因子病原菌，不仅主要引起消化性溃疡、慢性胃炎、胃癌、黏膜相关性淋巴样组织、残胃炎还与冠心病、口腔扁平苔藓、非溃疡性消化不良、慢性荨麻疹、酒渣鼻、缺铁性贫血等疾病有关，幽门螺杆菌感染还可以增加患喉癌的危险、可引起儿童头发中锌含量的降低、大大增加男性吸烟者患胰腺癌的危险。

Hp典型形态为S状和海鸥状弯曲与螺旋状的革兰氏阴性微需氧菌3mmx0.5mm，一端带有2～6根带鞘的单极或双极鞭毛，电镜下菌体光滑。PH为6～8时繁殖最为活跃。其感染途径是通过接触方式传播。人类对该菌普遍易感，世界上约有50%的人群有幽门螺杆菌感染存在，根据Hp菌株CagA蛋白的有无将其分为两型：工型为高毒力株，有CagA基因表达、含CagA蛋白和VacA蛋白，具有空泡毒素活性；II型为低毒力株，无CagA基因表达、不含CagA蛋白和VacA蛋白、无空泡毒素活性，其中工型Hp感染与胃炎、消化性溃疡及胃癌的发病有密切关系。1994年WHO国际癌症研究机构（IARC）正式将Hp纳入第一类致癌危险因素，研究显示：Hp感染与胃癌流行病学特点一致。目前已经确认Hp与上胃肠道疾病中的4种疾病密切相关：①慢性胃炎；②消化性溃疡病；③胃癌；④胃黏膜相关性淋巴组（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤。大量的流行病学和病因学研究表明Hp感染呈一般慢性感染的状态，长期Hp感染会导致胃黏膜萎缩、肠上皮化生及不典型增生，发生胃远端的胃癌与萎缩性胃炎的肠化生、不典型增生有关。胃癌癌前病变程度与胃癌发生危险呈等级相关，清除Hp感染能有效降低慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生、异型性增生等癌前状态及胃癌的发生。Hp长期持续感染增加消化性溃疡的发生几率，加剧胃黏膜的炎症程度，可促进肠化生的发展。流行病学调查证实，感染了幽门螺杆菌的人群患胃癌的危险性几乎是未感染幽门螺杆菌人群的4倍。

二、幽门螺杆菌引发疾病的机理——诱发胃癌的前提条件、可能的途径和过程及其与其他致癌因素的关系

业已证实，幽门螺杆菌（Hp）是一种具有多种复杂致病因子的病原菌，幽门螺杆菌（Hp）的致病因子可分为三类：定植因子、感染持续因子和引发疾病因子。动力和尿素酶是Hp定植人体最基本的因子，热休克蛋白等为重要定植因子，脂多糖是重要的感染持续因子；引发疾病因子较为复杂，其中尿素酶、空泡毒素及其相关蛋白最为人们所关注。癌变的机理目前普遍认为是：①Hp引起炎性损伤，使细胞更新加快，增生活跃，有丝分裂期的细胞较静止期细胞更易于受外源性或内源性致突/癌物作用而发生转化；②Hp感染时，炎症区自由基、超氧化物生成增加而诱发癌变；③Hp本身并不分泌致癌物，它导致胃癌的发生是通过一种间接的方式，如Hp的空泡毒素、尿素酶等毒力因子可损伤胃黏膜细胞，造成黏液排空、上皮脱落。世界卫生组织认为Hp是胃癌的始动因子。很多研究表明，Hp感染可引起胃癌相关基因的变异，包括原癌基因如ras，c-met，c-myc，c-erbB-2等的激活，而抑癌基因p53突变、失活；Hp感染时，胃窦部炎症粘膜的增殖区内表皮生长因子浓度显着高于非炎症区黏膜，由于表皮生长因子对胃有潜在致癌作用，因此推测Hp可能通过诱导胃黏膜表皮生长因子过度表达而引起胃黏膜细胞癌变。有证据提示：Hp感染作用于起始阶段使萎缩和肠化生出现并加速其发展；致胃酸分泌减少，胃腔内PH升高，这就有利于胃内其他细菌的生长；Hp可以还原亚硝酸盐，促进N-亚硝基化合物的合成，后者是公认的致癌物；另外Hp感染引起胃黏膜屏障的破坏，增加了其他损伤因子对胃黏膜的损伤作用。Hp感染和胃癌发生是否有相同的遗传学基础尚不确定，家族调查表明Hp有家庭内聚集现象，对胃癌家族的调查也发现其子女中Hp感染率较高，这可能是密切接触人-人传播，也可能是遗传因素所致，某种遗传机理可能使Hp和胃癌的易感性同时增加。Hp感染的胃部疾病演变公认的规律是：由正常胃黏膜→慢性浅表性胃炎→慢性萎缩性胃炎→肠化生→不典型增生→胃癌。

三、幽门螺杆菌引发疾病诱发胃癌的防治

如上所述，显而易见的是根除幽门螺杆菌感染既可以治疗慢性胃炎和消化性溃疡，还可以预防或阻断胃癌的发生。

虽然预防胃癌的措施是多方面、综合性的。诸如：多吃高蛋白饮食、新鲜蔬菜、水果；少进腌制食品、减少食盐摄入，每日服VitC、减少胃内亚硝胺形成等，但根除Hp效果尤为明显。

（一）根除Hp的适应症

人类是幽门螺杆菌唯一的宿主，这种细菌靠口对口、或口对脸来散播。据有关资料介绍，中国约50%的人群有幽门螺杆菌感染存在，其感染可存在10年甚至终身。是不是所有的感染者都需要根除Hp？如果中国人群50%都进行治疗，一是过重的卫生经济负担；二是抗生素耐药的问题以及抗生素的一些副作用将带来的不良后果，且Hp是多种胃十二指肠疾病的常见病因之一，但并非感染Hp的人都患有相关性胃十二指肠疾病，且只有极少部分人发生胃癌。所以，一般仅限于溃疡病、十二指肠溃疡、胃溃疡、MALT淋巴瘤、早期胃癌术后。根除的指针是：①有胃癌家族史的慢性胃炎患者，应给他进行一次根除。②有严重性的，比如像糜烂性十二指肠炎症的患者；③有胃消化不良症状常规治疗效果不好的，也可以试试。④胃镜发现慢性胃炎里有明显异常的，包括胃黏膜的糜烂，十二指肠的糜烂、中到重度的萎缩性胃炎、中到重度的肠化和异常的增生。

（二）根除Hp治疗的有效方案

对根除Hp的药物基本要求是根除率要达到70%以上，疗程不要太长、副作用低，而且更重要的是这个细菌耐药发生率要低，价格适中、便宜。单药不能够根除Hp，一般来说是联合用药，治疗中抗生素起协同作用。因此，建议选三类药：①抑酸类药，包括质子泵抑制剂如奥美拉唑，HR受体阻断剂，多用雷尼替丁、法莫替丁，再有雷尼替丁聚氨酸铋（把铋剂和雷尼替丁做在一起的药）。②胶体铋，铋本身对幽门螺杆菌有这样的一个抑制作用。③抗生素，主要用阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、呋喃唑酮。

用药方案：（1）两种药物联合使用：胶态次枸橼酸铋（CBS）或次水杨酸铋（BSS）与抗生素联合使用不仅可以提高根除率，降低耐药菌株的出现而且可以减少药物副作用。联合方法有CBS或BSS与甲硝唑或CBS加羟氨苄青霉素，根除率为67 %。（2）三种药物联合治疗：由于二联治疗Hp根除率仍不够理想，加之有部分菌株产生耐药性，一些学者探讨了三联用药，经典的三联疗法由于长期应用后产生耐药性，明显降低了根除率。现推荐短程三联HP根除法——美国Michigan大学医学中心推举的成功治疗方案，具体用法①：次水杨酸铋2片，4次/日，阿莫西林1～2次/日连续一周，甲硝唑0.5g.，4次/日，第5～7天服用，根除率为78.3%，特点是：疗程短，根除疗效佳，副作用仅为大便色黑，短暂腹泻，腹痛。用法②：奥美拉唑40mg，2次/日，阿莫西林（或甲基红霉毒）及甲硝唑连用一周，根除率达90%，也无严重副作用。现在消化学会Hp学组，以及世界上都推荐的根除Hp的这种药物的组合是用质子泵抑制剂加上两种抗生素。

（三）耐药性现象及对策

一般不容易产生耐药的是四环素、羟氨苄青霉素、呋喃唑酮和胶体铋，最容易产生耐药的是硝基咪唑类如甲硝唑。在2007年召开的全国幽门螺杆菌病防治研讨会上，有专家分析说，治疗方案的不规范、病人依从性差、滥用抗生素等都是造成抗生素耐药的重要原因。根据我国幽门螺杆菌学组的建议，以下措施能够减少耐药的发生，提高治疗效果：

1.严格掌握根除的适应症，选用正规、有效的治疗方案；

2.联合用药，避免使用单一抗生素或抗菌药；

3.加强基层医生对幽门螺杆菌治疗知识的普及与更新；

4.对根除治疗失败的病人，有条件的单位再次治疗前先做药物敏感试验，避免使用对其耐药的抗生素；

5.不断开发治疗幽门螺杆菌的新药，包括中西医结合治疗；

6.由于幽门螺杆菌的耐药性，PPI三联方案必要时可以使用两周；

7.对一线治疗失败者，改用补救疗法时，尽量避免使用甲硝唑类药物，应改用其他药物，如呋喃唑酮、胃内滞留型庆大霉素缓释片等；

8.努力研究开发幽门螺杆菌疫苗，让感染的免疫防治变成现实。对于治疗方案的选择，应该遵循原则，避免耐药的发生。

（四）消化性溃疡根除Hp治疗结束后是否需继续抗溃疡治疗

根除治疗方案疗效高而溃疡面积又不很大时，单一抗Hp治疗一两周就可使活动性溃疡有效愈合。欧洲进行的一项大样本、安慰剂作对照的研究表明，有效根除Hp治疗一周，随后用安慰剂治疗4周，可使94%的十二指肠溃疡愈合。若根除Hp方案疗效稍低、溃疡面积较大、抗Hp治疗结束时患者症状未缓解或近期有出血等并发症史，应考虑在抗Hp治疗结束后继续用抗酸分泌剂治疗2～4周。

（五）萎缩性胃炎根除Hp后应重视补充抗氧化剂

国内外共识均推荐对萎缩性胃炎进行根除Hp治疗。根除Hp可使胃黏膜炎症消退，但萎缩和肠化生可否逆转尚有争议。多数研究显示，根除Hp后胃黏膜萎缩可有不同程度改善，但肠化生的逆转较为困难。鉴于发生胃黏膜萎缩时，胃酸分泌减少，胃内微环境改变而有利于内源性致癌物（亚硝基化合物）的形成，后者可进一步加重胃黏膜萎缩和肠化，形成所谓的“恶性循环”。因此在萎缩性胃炎阶段，单纯根除Hp可能不足以打破这一“恶性循环”。抗氧化剂如维生素C、维生素E和b-胡萝卜素可抑制亚硝基化合物形成，拮抗炎症产生的氧自由基。因此，根除Hp后，补充抗氧化剂可能对萎缩、肠化生的逆转起有益作用。

四、问题与展望

早在1994年，WHO国际癌症研究机构（IARC）就正式将Hp纳入第一类致癌危险因素，感染HP的人群胃癌的危险性是未感染者的四倍。但是HP诱发胃癌仅仅是后天获得或者先天遗传因素在起作用，抑或二者兼而有之，则尚无定证；HP有家庭内聚现象，是密切接触致传染或是遗传使然？这一系列问题都摆在我们面前需要我们去探索加以解决的。弄清楚这些问题，对防治无疑十分重要：显然单纯的传染比之遗传因素的防治无疑要简单得多。

本文经青海医学院刘义正副教授审稿，在此致谢。

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