（2）Ⅱ型糖尿病。遗传因素在Ⅱ型糖尿病中的重要性达90％以上。从调查中发现，在Ⅱ型糖尿病患者中，25％～50％有糖尿病的家族史。我国学者曾对1737例Ⅱ型糖尿病患者进行调查，其中一级亲属患糖尿病占17.04%；另一项调查显示母亲患糖尿病占15.04％，父亲患糖尿病占7.13％，故女性遗传高于男性。Ⅱ型糖尿病的组织相容抗原的研究也充分证明其与遗传因素有关。近年，美国科学家发现Ⅱ型糖尿病的病因与葡萄糖激酶基因突变有关，已发现十几种不同的突变基因类型。此外，临床上父母亲患糖尿病者，其子女患病率比正常人组为高。同卵双胞胎糖尿病者，成年以后都发病的可高达90％以上。但是并非所有糖尿病的后代都要得糖尿病，这说明有糖尿病遗传基因的只是有糖尿病的易感性，即这只是发生糖尿病的内因，只有在一定的外因的作用下，才能发生糖尿病。
虽然大量的资料证实糖尿病与遗传有关，但目前认为遗传仅仅是糖尿病的易感性因素，是一种糖尿病的倾向。换句话说，也就是在同样外界环境条件下，有遗传倾向的人更容易发生糖尿病，而不能认为只要有家族史的人就一定发生糖尿病。现在多认为部分糖尿病系多基因遗传疾病，而不是由某个基因决定的，只有基因量达到或超过其阈值时才有发病的可能。
2.精神因素
近10年来，中外学者研究确认精神因素在糖尿病发生、发展中的作用也很大，认为伴随着精神的紧张、情绪的激动及各种应激状态，会引起升高血糖激素的大量分泌，如生长激素、去甲肾上腺素、胰升糖素及肾上腺皮质激素等。承受精神应激较多的城市居民糖尿病患病率高于农村居民，脑力劳动者患病率高于体力劳动者。一项研究在18个月前后对一组调查对象进行跟踪检查发现，从18个月前的血糖检查正常者转变成糖尿病患者的人，在这18个月内遭受的精神刺激的强度明显高于原来，致使糖耐量降低，导致血糖升高。在新发病的人群中，以“人际关系问题”这类精神刺激遭遇最多。
3.肥胖因素
肥胖是诱发糖尿病的重要因素。尽管部分儿童、青壮年Ⅰ型糖尿病患者也存在体形肥胖，但目前研究认为肥胖与Ⅱ型糖尿病发生的关系更为密切。
当人们长期摄取高能量饮食、或进食过多，而体力活动较少时，进食的高蛋白、高糖类被消化吸收，血液中氨基酸、葡萄糖浓度增高，刺激B细胞分泌较多的胰岛素。胰岛素可促进脂肪合成，使身体发胖。发胖以后，靶细胞上胰岛素受体数量减少，出现胰岛素抵抗，胰岛素不能发挥正常的生理作用。肥胖时脂肪细胞膜和肌肉细胞膜上胰岛素受体数目减少，对胰岛素的亲和能力降低、体细胞对胰岛素的敏感性下降，从而导致糖的利用障碍，使血糖升高而出现糖尿病。有60％～80％的成年糖尿病患者在发病前均为肥胖者。所以，糖尿病的患病与肥胖的程度与类型密切相关，中心型（或称腹型）肥胖尤与糖尿病的发生密切相关。
所以，人到中年，一定要尽量保持正常体重，这对糖尿病的预防很有好处。
4.感染
感染是糖尿病的发病诱因中非常重要的因素，特别是病毒感染是Ⅰ型糖尿病的主要诱发因素。在动物研究中发现许多病毒可直接侵犯胰岛B细胞，导致胰岛素分泌不足而产生糖尿病；或病毒长期滞留在B细胞内，激发自身免疫系统，引起体内淋巴细胞产生抗胰岛素细胞抗体，这种抗体会使胰岛B细胞受到损伤破坏，造成胰岛素合成减少，引起糖尿病。相关病毒主要包括脑炎病毒、心肌炎病毒、柯萨奇B病毒等。此外，病毒感染后还可使潜伏的糖尿病加重而成为显性糖尿病。近100多年来，病毒感染后发生Ⅰ型糖尿病的报道屡见不鲜，相关的病毒有腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、柯萨奇B病毒等。一般病毒感染本身不会诱发Ⅱ型糖尿病，仅可使隐NTG糖尿病外显，使化学性糖尿病转化为临床糖尿病。
5.自身免疫
现在一般认为，Ⅰ型糖尿病是自身免疫性疾病，是通过复杂的遗传和环境因素相互作用而引发的。Ⅰ型糖尿病及其亲属常伴有其他自身免疫性疾病，如甲状腺功能亢进、桥本甲状腺炎、重症肌无力、原发性肾上腺功能减退、恶性贫血、类风湿关节炎等。由于病毒感染，特别是柯萨奇B病毒感染，使胰岛组织及B细胞产生炎症、破坏，引起了自身免疫反应。在病毒加抗体作用下，胰岛细胞被进一步大量破坏，使胰岛素分泌功能减弱，从而导致糖尿病，特别是Ⅰ型糖尿病的发生。病理组织学观察发现淋巴细胞浸润胰岛，B细胞受到损害，血中可检出胰岛细胞抗体、胰岛素自身抗体及胰岛B细胞膜抗体等，这是证实Ⅰ型糖尿病发病与自身免疫有关的直接证据。
糖尿病的发病机理
近年来，随着医学研究的进展，从分子生物学、电镜超微结构、免疫学、生理生化等多角度进行探索，对糖尿病的病因及发病机理又有了新的认识。糖尿病是以血糖升高为临床特点的内分泌代谢性疾病。Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者占糖尿病总人数的95％以上。这两类糖尿病的发病机理目前尚不十分明确。本节根据当前研究的现状，分别阐述可能与Ⅰ型、Ⅱ型糖尿病发生相关的机理。
Ⅰ型糖尿病的发病机理
Ⅰ型糖尿病的病因虽然仍不明确，但其中遗传因素是肯定的，而且遗传的不是糖尿病本身，而是糖尿病的易感性，只有在遗传因素和外界环境的共同作用下，糖尿病才被诱发。
1.遗传易感性
据统计，中国糖尿病遗传度为44.4％～73.8％，其中Ⅰ型糖尿病遗传度为44.4％～53.7%，低于60％。10％的Ⅰ型糖尿病患者具有糖尿病家族史，三代直系亲属中遗传度为6％，对单卵双胎糖尿病一致性与否的研究，也充分说明了遗传因素在糖尿病发生中的作用。英国长期观察随访Ⅰ型糖尿病单卵双胞胎147对，一致率为64％，双胞胎一致的间隔时间多数在10年以内。1988年，伦敦某医学院报道，对49名糖尿病Ⅰ型单卵双胞胎进行前瞻性观察24年，共有18名发生糖尿病，占36％，17例在12年内发病，1例在12年后发病。结果也显示，遗传因素对糖尿病Ⅰ型的发病影响仅在一定时期内存在，并非伴随终生。
世界各地Ⅰ型糖尿病患病率差异远远大于Ⅱ型糖尿病。在患病率最高的芬兰，14岁以下儿童工型糖尿病患病率高达4.5/10000；而患病率较低的中国、韩国仅为0.057/10000左右，相差约100倍。另外，Ⅰ型糖尿病也常有阳性家族史，提示种族遗传背景在患病中的作用。目前Ⅰ型糖尿病的患病率在不断升高。Ⅰ型糖尿病患病率上升的趋势同时也表现在瑞典、挪威、荷兰、奥地利及英国等。
因此，在Ⅰ型糖尿病患者的病因中造成胰岛B细胞大量破坏的原因可能是遗传与环境因素相互作用引发特异性自身免疫反应，从而选择性地破坏胰岛B细胞。
2.组织相容性抗原
人组织相容性抗原复合体各位点与Ⅰ型糖尿病遗传易感相关性研究已进行了近30年。人类白细胞组织相容抗原（HLA）是主要组织相容性抗原（MHC），这些抗原是糖蛋白，分布在全身细胞（除红细胞和精子）的细胞膜上。研究发现在工型糖尿病患者第6号染色体短臂上发现组织相容性抗原，在A，B，C，D/dR4个基因位点上，每1位点又有许多等位基因，分别来自父母双方的单倍体基因，是高度多态性的遗传结构，是发生糖尿病的控制基因。研究发现，工型糖尿病与某些特殊的组织相容性抗原类型密切相关。某些患者伴有HLA抗原分布频率的改变，但HLA并非糖尿病疾病基因。据近10多年各国对HLA与糖尿病关系的研究，结果表明两者相关性为80%～90％。应用基因重组技术，对与Ⅰ型糖尿病发病相关的基因进行大规模的分析，同样揭示不少易感基因区域。表明MHCⅡ类抗原是强易感区域但不是唯一的相关区域。
对Ⅰ型糖尿病家系HLA分型研究发现，兄弟姐妹中若2个单倍型均与患病者相同，则发生工型糖尿病的机会是15％；若只有1个单倍型相同，则患有Ⅰ型糖尿病的机会为5％。若2个单倍型均与患病者不同，则患病机会＞1％。已证实Ⅰ型糖尿病与特殊的HLA有关，危险性高的基因位点有DR3，DR4，DW3，DW4，B8，B15等。特异的糖尿病易感基因位点尚未得到证实，但与HLA基因紧密连锁。
3.自身免疫
尽管目前对Ⅰ型糖尿病的发病机理研究尚不清楚，但目前得到一致认可的是Ⅰ型糖尿病是多因素的自身免疫疾病。即某种目前尚不清楚的原因，如病毒通过分子模拟作用，在有遗传自身免疫反应调控失常倾向的人体中形成了针对B细胞的抗体，破坏B细胞而造成的内分泌代谢疾病。Ⅰ型糖尿病患者的B细胞破坏达80％以上，任何刺激胰岛素分泌的因素均不能促使胰岛素的分泌有所增加。胰岛素绝对缺乏，此时血浆高糖激素相对升高，患者血糖水平显著高于正常水平，从而易发生酮症酸中毒，外源性胰岛素治疗是必须的。
工型糖尿病发病与自身免疫反应有关的直接证据，来自患者体内细胞与体液免疫反应异常。患者可同时存在其他免疫疾病，体内出现多种自身器官特异性抗体，包括抗胰岛素及抗胰岛细胞的抗体；白细胞移动抑制实验阳性，抑制性T淋巴细胞数及功能降低，K细胞数及活性增高。通过对Ⅰ型糖尿病动物模型非肥胖糖尿病白鼠的研究表明。
T细胞亚群功能失衡参与起因尚不清楚的胰岛细胞炎症及损伤。其中两类T辅助细胞（Th1和Th2）数目和功能增强，抑制性T细胞数目、功能减低可能起到关键作用。
Ⅰ型糖尿病发病与自身免疫反应有关的其他证据有以下几个方面。
（1）胰小岛炎。病理切片中胰岛由大量淋巴细胞浸润和胰小岛炎为Ⅰ型糖尿病细胞免疫的直接证据，同时伴B细胞坏死，有时仅存原来的10％以下，临床表现为大量B细胞破坏致胰岛素分泌绝对不足。这种病理多见于起病后6个月内死亡的Ⅰ型糖尿病患者，但在起病1年后死亡者，胰岛未发现此种病理特征，表明胰小岛炎可能属短暂性病理改变。
（2）Ⅰ型糖尿病及亲属常伴有其他自身免疫性疾病。Ⅰ型糖尿病及亲属常伴有甲状腺功能亢进、恶性贫血、原发性甲状腺功能减退、原发性甲状旁腺功能减退、原发性肾上腺皮质功能减退、重症肌无力等疾病。工型糖尿病、肾上腺炎、慢性淋巴细胞性甲状腺炎（桥本病）者同时存在的综合征，称Schmidts综合征。此外，在Ⅰ型糖尿病患者血清中常可检测到较高的抗脏器特异性抗体。
（3）HLA系统抗原。此为Ⅰ型糖尿病患者所特有的与自身免疫相关的遗传佐证。1987年发现HLA～DQB链第57位氨基酸对糖尿病Ⅰ型发病很重要。HLA—DQ57若为缬氨酸、丙氨酸或丝氨酸时，则发生Ⅰ型糖尿病的危险颇高。若为天冬氨酸时由于天冬氨酸与抗原的结合力较弱，并且不易引发自身免疫反应。故发生Ⅰ型糖尿病的机会较低。
（4）胰岛细胞抗体（ICA）。ICA为I型糖尿病患者体液免疫的有力证据，ICA属于lgG型免疫球蛋白，且与一定补体结合而固定，支持自身免疫学说。ICA可在临床糖尿病发生前3～8年或更早在血中查到。ICA随病程而递减，有资料报道，Ⅰ型糖尿病诊断后第1年内ICA阳性率高达60％，2～5年后为20％，10～20年后为5％，这些提示Ⅰ型糖尿病为自身免疫综合征。临床上Ⅰ型糖尿病可分为两组，一组称Ia型，占80％，血清中存在自身抗体ICA、IAA，但多为暂时性，数年内逐渐消失，有人认为可能与病毒感染引起B细胞损害有关，以后产生自身免疫，导致胰岛B细胞功能几乎全部丧失，此型患者发病多为儿童及少年，起病时症状显著，有明显酮症倾向及消瘦；另一组称Ib型，其ICA趋向于长期维持在高水平。患者发病时年龄稍大，多在30岁以上，女性多于男性，常合并其他自身免疫性疾病。
4.环境因素
与Ⅰ型糖尿病发病有关的环境因素多种多样，主要包括病毒感染、外界化学物质作用等。
（1）病毒感染。在对Ⅰ型糖尿病发病相关因素的研究中，长期以来认为某些病毒感染启动Ⅰ型糖尿病自身免疫反应。据芬兰总结自20世纪80年代初在全国范围内采用MMR三联疫苗及1985年年底加用流感疫苗的结果来看，这些疫苗并未起到预防Ⅰ型糖尿病的效果，相反有人认为芬兰近5年来Ⅰ型糖尿病发病率上升与此有关。
1979年美国国立卫生研究院报道的1例10岁男孩，在感染柯萨奇B4病毒后不久引起糖尿病而死亡，病理解剖发现有胰小岛炎，B细胞广泛坏死。并从胰腺匀浆中分离出病毒，将病毒接种于鼠、猴及人B细胞培养基中有生长，由此确诊为病毒性糖尿病。此后还陆续报道了风疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒等感染引发糖尿病。德国医疗机构对127例腮腺炎儿童进行随访，其中有21例ICA阳性，但仅1例在患病后3个月出现糖尿病，其ICA阳性持续了9个月。由此可见病毒感染后发生糖尿病的可能性是存在的，但并不多见。
病毒感染导致胰岛B细胞破坏的方式可能有3种：①病毒进入B细胞后，长期停留，影响细胞生长速度，细胞寿命缩短，B细胞数量逐渐减少，同时激发了自身免疫系统，于数年后出现糖尿病，如风疹病毒，在胎儿期潜入，可在出生后数年甚至十余年后发生糖尿病；②病毒进入具有遗传易感性个体的B细胞膜上，通过病毒受体进入B细胞内，部分B细胞发生急性坏死，继之细胞溶解，如心肌炎病毒；③病毒进入B细胞后，其核酸编入宿主B细胞基因，使胰岛素的合成与分泌发生异常，此过程称潜隐性感染，如猴肾病毒SV4。
（2）化学毒物。动物实验显示，四氧嘧啶、链佐星（链脲佐菌素）对胰岛B细胞有毒性作用，传统常用这些药物制成糖尿病动物模型，这些化学毒物所致的糖尿病类似于Ⅰ型糖尿病，而在人类的Ⅰ型糖尿病病因学方面似乎意义不大，它仅能说明B细胞破坏在发病机理中是重要环节，而大多数患者的病因则并非这些毒物。
5.小结
结合前人研究结果，1986年Eisenbarth将Ⅰ型糖尿病归纳为6个阶段。
（1）个体具有糖尿病的遗传易感性。
（2）外界因素介入。
（3）自身免疫应答系统被激活。
（4）当葡萄糖刺激时，B细胞分泌胰岛素的能力降低。
（5）胰岛B细胞几乎全部被破坏，临床上出现“三多一少”症状。
（6）胰岛B细胞几乎全部破坏，内生胰岛素减少或全无。
