秦昭襄王五十六年（前251），秦昭襄王病逝。此时，昭襄王已在位56年，这在平均寿命非常短的古代来说是非常罕见的，而太子安国君做太子的时间也就相应比其他太子长了很多，等到昭襄王去世，安国君即位时年事也已经很高了。
安国君继位后要守丧，因此仍称秦昭襄王五十六年，到第二年（前250）时，孝文王（安国君）正式改年为孝文王元年，但是三天后，孝文王就去世了。
这时，吕不韦的投资终于到了回报的时候。孝文王去世，太子子楚继位为新国君，史称庄襄王。子楚继位后，立嬴政为太子、赵姬为王后，将华阳夫人尊为华阳太后，又尊自己的亲生母亲为夏太后。而按照与吕不韦原先“必如君策，请得分秦国与君共之”的约定，庄襄王任命吕不韦为丞相，封文信侯，食邑河南洛阳十万户。吕不韦终于从后台走上了前台，成为炙手可热的秦国丞相。
但庄襄王即位三年后，就撒手人寰，太子嬴政即位。因此，继庄襄王之后，吕不韦又成就了一位皇帝——嬴政。
公元前246年，嬴政即位后封吕不韦为相国，称“仲父”，仲父是仅次于父亲的父辈，可见嬴政对吕不韦有多尊重。按秦朝官制，丞相可设两人，而相国只能设一人，相国的地位明显高于丞相。嬴政之所以将吕不韦改丞相为相国，主要是因为他即位时刚刚13岁，无法亲掌朝政，全面打理秦国内政外交全靠吕不韦。
《史记·秦始皇本纪》记载：“王年少，初即位，委国事大臣。”从嬴政13岁即位到22岁加冠礼这9年间，秦国的内政外交基本上全由吕不韦掌控，而吕不韦不仅是一位精明的商人，更是一位出色的政治家，这9年他的政治才能得到淋漓尽致的发挥，做出不少政绩，为秦国的发展和强大起了重要作用。
吕不韦以仲父、相国的身份辅佐嬴政、治理秦国期间，主要做出过以下政绩。
一、军事上，继续东进，削弱东方各国力量。
自秦昭王开始，秦国就不断打击东方各国。吕不韦辅政期间，是强硬的“主战派”，继续维持对东方诸国的高压态势。经过连年的征战，秦国攻下其他各国不少城池，国土面积大大增加。而秦国快速的东进步伐引起了各国的恐慌，秦王嬴政六年（前214），楚赵燕魏韩五国联合起来共同进攻秦国，吕不韦则用正面迎击和分化瓦解的两手策略，粉碎了他们的进攻。
秦自商鞅变法以来军事力量就大大增强，但商鞅鼓舞士气的方法是“提人头回来者赏”，这就导致秦军杀气太重，即使是投降的俘虏也会被杀，战亦死、降亦死，不如奋起而战。这样，就有很多人拼死抵抗秦军，双方死伤人数都非常巨大，一场战役往往会死亡数万人，而吕不韦避免了这种方法的弊端。他辅政期间进行的战役最大规模的伤亡也不过三万人而已。
二、为秦国招贤纳士。
《史记》记载：“当是时，魏有信陵君，楚有春申君，赵有平原君，齐有孟尝君，皆下士喜宾客以相倾。吕不韦以秦之强，羞不如，亦招致士，厚遇之，至食客三千人。”战国时期，盛行养士之风，养士就是招引各种人才，为我所用，最著名的就是“战国四君子”，而吕不韦也不甘落后，认为秦国虽然强大，却不养士是件耻辱的事，于是在辅政期间大力引进人才。他担任相国后，就建造了数以千计的房屋，供到秦国的人才居住，还聘请了许多名厨为他们做饭。
吕不韦引进人才的特点是不拘一格，兼容并包，他引进的人才除了法家人物，还有其他各家学派的人物，其中有一个人还对秦国的历史产生了重要影响，他就是李斯。
三、养士编书，著《吕氏春秋》。
吕不韦为秦国招揽了各式各样的人才，主张儒、墨、道、法、兵、阴阳、名、农、纵横、杂、小说家等学派的人物陆陆续续到了秦国，造成了秦国各家学派荟萃，各路人才济济一堂，这是以前从未有过的现象。
《史记·吕不韦列传》：“文信侯招致宾客游士，欲以并天下”。统一天下需要先统一思想，于是吕不韦把他的门客组织起来，编写了一部《吕氏春秋》。《史记》记载为：“吕不韦乃使其客人人著所闻，集论以为八览、六论、十二纪，二十余万言。以为备天地万物古今之事，号曰《吕氏春秋》。”
《吕氏春秋》著成后，吕不韦命令人将这部书抄在竹简上，挂于咸阳城门之上，并附上告示：延诸侯游士宾客有能增损一字者予千金。这就是成语“一字千金”的来历，但最后却没人能改得了一字。
其实吕不韦命人编著《吕氏春秋》还有一个用意是想用这部书来影响嬴政，将书挂于城门之上，若有人能修改一字就可得千金，也是想借机让嬴政知道这部书的权威性和重要性。《吕氏春秋》果真无人能改得了一字吗？其实不然，当时的人们只是慑于吕不韦的权力，不敢去改动罢了。
总体来说，吕不韦在辅政期间为秦国立下了不少功劳，但他忽略了一个问题，就是“越权”，这也是他最后招来杀身之祸的原因之一。
