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第19章 生命化学故事(6)

受琴纳发现牛痘的启发,使人们开始寻找和制备既能刺激人体产生抗体,又不危害人体健康的无毒性或毒性较小的病菌(这类病菌称为疫苗)。如伤寒菌疫苗、霍乱菌疫苗、脊髓灰质炎疫苗、卡介苗等。这类疫苗进入人体后,除了引起局部红肿或全身发热等轻微反应外,并不会患上可怕的传染病,但却可以刺激人体产生抗体,一旦再遇到这些病菌,抗体就会发挥巨大作用,杀灭入侵的病菌。

抗体,这类人体中的特殊蛋白质,就像忠实的卫士一样,为人体的健康立下汗马功劳。由蛋白质组成的抗体卫队在抵抗入侵者时,勇猛善战,屡建战功。对于细胞的深入研究发现:抗原所以能刺激人体产生抗体,是因为它们具有特定种类和结构的表面物质,细菌的细胞外被通常是由脂类和多糖结合而成的脂多糖,动物细胞的外被通常是黏多糖(糖脂和糖蛋白)。

由于每种生物的细胞外都带有特定种类、特定结构的脂多糖或黏多糖,所以都具有特异性,这也就是抗原特性的物质基础。

病菌的杀手

青霉素是大家都很熟悉的一种药物,在药房都能买到各种青霉素的药膏、药片、针剂等。这是再平常不过的一种药物了。可是在50多年前青霉素还没有问世的时候,有的灾难还未被解除。青霉素的作用还远远不止于此,它作为消炎剂可治疗许多疾病,特别是那些革兰氏阳性菌所引起的疾病。然而,从自然界发现青霉素,直到用它服务于人类,经历了曲折的过程。

1928年,弗来明还是英国圣玛丽学院的细菌学讲师,10多年来,他一直在苦苦追索着病菌引起疾病的秘密,探求着消灭这些可怕病菌的方法。他在自己的实验室里,天天不停地忙碌着。

1928年秋开始,弗来明的研究工作转向了葡萄球菌。这是一种圆形小点样的细菌,常常聚集成串,就像串串葡萄一样,因此被称为葡萄球菌。这种病菌是人类许多疾病的祸首。

弗来明将各种养料配制成培养基,置于培养皿中,然后将葡萄球菌接种在培养基上,调节至适宜的温度保温培养。每天早晨,他都耐心地打开一个个培养皿,沾上一点细菌涂在玻璃片上,小心地染上颜色,在显微镜下观察并做好记录。日复一日,弗来明在重复单调的工作中积累着数据和资料。

当他打开培养皿沾取细菌时,碰巧会有在空气中飘浮的另一种细菌或生活力很强的霉菌会落到培养皿中的培养基上,这些讨厌的微生物在培养皿里快速地生长繁殖,妨碍了正常实验的进行。这种情形几乎在每一个细菌实验室里都曾经发生过,一般不是将它挑开就是连同整个培养基倒掉了事。但是,对新事物敏感的弗来明,却没有轻易地放过这现象。

1928年的秋天来到了。一天早晨,弗来明像往常一样,从许多个培养皿中,逐个地取出培养皿挑取葡萄球菌进行观察。这时,弗来明的目光停在了一只被污染的培养皿上,一种来自空气的绿色霉菌落到培养皿里,并且生长繁殖起来了。弗来明拿起这个培养皿对着亮光仔细地观察着,培养皿里的奇怪现象引起了他的注意:在绿色霉菌的周围,所有原先生长着的葡萄球菌全都消失了,留下了一圈空白的区域。弗来明不愧是一个很有素养的微生物学家,早在6年前,他就在人的眼泪和唾液里发现过一种抗菌物质——溶菌酶。而现在看到的绿色霉菌,具有比溶菌酶强得多的杀菌能力,这深深地吸引了他。他立刻着手培养这种霉菌,并用霉菌的培养液滴入长满葡萄球菌的培养皿中,几个小时后,葡萄球菌就“全军覆没”了。弗来明还将培养液稀释,直到稀释800倍,还具有良好的杀菌作用。接着他发现,这种霉菌是普通的面包菌——青霉菌,并将青霉菌产生的抗霉物质称为抗菌素。

古代人们就知道一些发霉的东西能消炎解毒。我国在2000多年以前就开始用豆腐上的霉来治疗疖、痈和某些化脓性皮肤感染。自巴斯德发现微生物以来,人们进一步认识到一些细菌能抑制或消灭另一些细菌。弗来明通过试管和动物试验,发现青霉素对引起许多严重疾病的葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌确有效果。但由于缺乏化学知识,弗来明无法将液体培养基中的青霉素提取出来,从而走到了山穷水尽的地步。他自己也清楚地认识到:只要纯品青霉素不能从青霉菌培养液中提取出来,它就无法在实际中应用。青霉素的发现永远只能停留在基础研究阶段。但他实在舍不得丢弃这株青霉菌,于是就耐心地把它在培养基上定期传代,这工作一干就是10多年。

直到1939年第二次世界大战爆发,欧亚大陆战火纷飞,英伦三岛也受到德国法西斯的军事威胁。磺胺类药物在治疗创伤感染和传染病方面渐渐显出了不足。牛津大学病理学院的弗洛里教授,这位同样也是在寻找抗菌物质的科学家,在查阅抗菌物质的文献时发现了弗来明10年前发表的关于青霉素的良好抗菌作用。于是他联合了生物化学家钱恩等一批人,从弗来明那里要来青霉菌株开始向青霉素的提纯进军。他们的工作受到了美国洛克菲勒基金会的资助。

经过一年多的努力,他们终于得到了相当纯净的青霉素结晶。青霉素与D-丙氨酰-丙氨酸的分子结构相似,在代谢过程中能与肽酶竞争结合,破坏黏肽的交叉结构,使细菌无法形成细胞壁。弗洛里和钱恩进行了大量的试管试验和动物试验,再次肯定了青霉素对多种病原菌具有强大的杀伤效力,经过多次反复的试验,使他们在青霉素的特性、用法和制备方面积累了宝贵的经验。

大自然的恩赐

当我们降生到人世间的时候,我们还只是一个无知的生命幼芽,降生世界所必然遭受的苦难,我们无从明白,不过面对完全陌生的环境中的一切,因为无知,我们多多少少地在潜意识里感觉到了一些来自外界的恐怖。小孩子们总是惧怕漆黑的夜晚,因为他们总是认为黑夜的阴影里有着许许多多张牙舞爪的恶魔,从而尤其希望父母的陪伴来驱散黑魔,这便是我们潜意识里对无知的环境中的“苦痛”的反应。随着生命的成长与壮大,我们逐渐由无知变为有知,从少知变为多知,环境的恐怖之处逐渐地在认识的历程中退却。在生命的意识里,我们生活的环境居然越来越有可爱之处。夜晚,也不再是黑魔的舞台而成了心灵休憩的港湾……不过,驱散了无知环境的阴云,正当人类的生命之火在旺盛地燃烧的时候,人类与其他一切生命的天敌——疾病却每每在生命欢畅的旋律中掺杂上刺痛心魂的杂音,甚至弦断琴折,完全毁灭了生命的存在。植物还只能默默地承受,动物牲畜们则只能以动物世界特有的哀嚎和种种痛苦的表情来向同类们传递生命的无奈。人类,作为有意识也有行动能力的最高级的生命存在,不甘忍受苍天对生命的肆虐,于是一部人类文明史,在人类认识自然、利用自然、改造自然的同时,便也成了与众多疾病进行英勇无畏地抗争的英雄史。

远古时代,当一种病魔袭来时,人类的抗争手段几乎软弱得近于可怜,基本上是一种听天由命的状态。不过,为了求得自身的生存和繁衍,人们也总是在他所熟悉的范围里想尽一切办法来抵御病魔。这时,人类赖以生存的大自然又一次帮助了它柔弱无助的孩子们。一些病魔侵袭之后的幸存者,发现他们的幸运其实是由于利用了天然的物质如某些特殊动物、植物甚至矿物,才得以逃脱劫难。于是,在欣喜若狂并虔诚地感谢上天之时,他们也将大自然恩赐的“圣药”一代代留传了下来。我国的中草药,便是在与各种病魔的殊死搏斗中,积累了几千年,才达到了现在的较为完善的诊断、治疗理论体系,而以《本草纲目》等为代表的天然药物的积累也成了我国瑰丽的文化遗产中极为重要的组成部分。

不过,在古代和近代,不论是中国传统中医药,还是国外医药学对天然药物的研究与利用,都还停留在那些来自于与疾病抗争中的经验性认识上,某一种动物、植物或矿物药品,它的哪一部分对什么疾病有疗效,这种药品在对这种疾病的治疗中大致起的是主要攻击作用还是辅助恢复作用,或者这种药治病时采取的是外敷还是水煎剂内服方式等等,这是从历代的积累中得到的药物经验;而药物对疾病者的作用过程则是模糊不清的,只有在治疗效果上能定性或半定量地显示出来,这无疑给天然药物的应用带来了不少不确定的因素。好在由于天然药物与生病的生物体的某些天然相通性,虽然这没有得到深入的科学的解释,天然药物却仍能对疾病显示出奇妙的攻克或抑制效用、毒副作用也极为轻微。

随着科学技术的进一步发展,人类对自然界事物的认识也从宏观现象与结果转而深入到微观结构与作用过程。由于对保证人类及人类的朋友们的身体健康的需要,传统的药用天然产物也在现代科学技术成果的影响下,接受着人们的重新的认识。这次新的认识过程,不再是表面的、宏观的、而是深入到本质的、微观的层次上;不再是被动地接受来自大自然的恩赐和病魔的洗礼,而是主动地揭示药物与疾病因子的详细作用过程,从分子水平上展示了奇妙的生理变化。在这个过程中,化学、细胞生物学以及分子生物学显示了极为重要的意义。

19世纪初期,人们从鸦片中分离出了结晶性的吗啡,并在后来测定了它的化学结构,从而开始了天然活性药物的研究和应用的新篇章。随后又陆续发现了天然药物中的活性成分如士的宁、奎宁、阿托品等多类天然生物活性物质,从而使天然药物的应用在质量上出现了新的飞跃,研究方法也日益完善化、系统化。天然药物研究的一般程序为:

1.药用生物的确定及其有效成分的提取与分离。在这个过程中还需要进行活性筛选试验,从而确保提纯的纯化合物是该药用生物的有效成分。

2.对纯净的有效成分进行结构分析,确定其化学结构,并进行结构与功能的药物构效关系研究,争取阐明它与疾病生物体细胞的结合及作用机制。

3.进行生物合成、化学半合成及化学全合成研究,鉴定合成产物与天然产物的生物活性区别并作改进。

4.按照药物构效关系对天然活性分子进行局部结构改造或修饰,并对产物进行活性筛选,以力求找到更有疗效,来源更广、成本更低、结构更稳定更合理,毒副作用更低的新药。这是当前药物开发的重要课题,对生命的健康保证意义极为重大。在这个过程中,计算机辅助下的药物分子设计,为提高药物筛选的命中率降低药物研制的成本和实验周期,显示了极为诱人的广阔前景。

5.无论是对纯提取的生物活性物质,还是对化学合成的药物,还是对经结构优化修饰后创制的新药,都要进行药理、毒理实验,效果理想再药剂化并进行临床试验,再次过关的才能进入工业化生产。这对保证用药病人的生命安全是必要的。试想未经严格的动物试验,新药若直接用给病患者,一旦毒副作用失控,那责任极为重大。

我国天然药物资源极为丰富,1982年的全国中药资源调查显示,我国动植物药物资源共达12727种,其中确定的天然药物在《新华本草纲要》中收集了6000种,日常应用的就达600种之多。在老一辈科学家的辛勤探索中,在几类主要疾病的天然药物方面都取得了不少重大成果。抗癌药方面:在60年代中期从长春花中提取的长春碱及长春新碱投入生产,制备了抗癌活性成分喜树碱及一系列衍生物,疾水仙碱、美登素、云芝多糖等抗癌和免疫活性物质的研究也已深入开展。心血管系统的强心降压药利血平等已从萝芙木中提取,神经系统的止痛镇痛药左旋延胡索乙素也已用于临床,齐墩果酸以及中药五味子提取物对治疗肝炎药效明显。另外防治寄生虫病,抗菌消炎等病症也有了相应的高效天然药物。我们有理由相信,我国丰富的天然药用生物资源加上几千年的传统中草药应用基础,以及科研人员们应用高新技术进行有效的研究工作,大自然恩赐给我们的天然活性物质必将为生命之花的盛开作出更大的贡献。

值得一提的是,天然活性物质的国际明星——紫杉醇,已经在治疗人类最危险的病魔——癌症方面,显示出了极大的潜力。经过全世界科学家们更进一步的努力。癌症会不会在大自然的恩赐与人类智慧的共同结晶面前全线溃散呢?

“假”药乱真

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