在这场五国攻齐的战争中，秦军攻取了原属宋国的陶城（今山东省定陶县附近）及其周边的地区。这里是当年范蠡晚年经商和居住的地方，交通便利而且繁荣富裕。嬴稷将这块土地封给了舅舅魏冉作为封地。而魏国的收获更大，它占领大片宋国的土地，设置了两个郡，使得它原本被削弱的国土和实力重新得到了增强。
但是，随之而来的问题也就出现了。魏国的占领区将秦国的占领区团团包围，使陶城成了秦国的一块飞地，难以管控。而魏国国力的增强也让嬴稷感到了担忧，他担心魏国会因此东山再起，再次成为秦国霸业的绊脚石。
身为陶城领主的魏冉自然不希望自己的封地将来被魏国人夺走，他便鼓动嬴稷撕毁盟约，向魏国宣战，趁魏国人在原宋国的土地上立足未稳，立刻发动进攻打通前往陶城的道路。
嬴稷被舅舅的鼓动给说服，但他想玩的更大一点。他觉得倒不如趁魏军还没有恢复元气之际，调集大军围攻魏都大梁，一举将这个宿敌消灭，把秦国的土地和陶城连成一片。
于是，在攻齐之战的第二年，公元前283年，秦国悍然撕毁盟约，派遣白起与众多将领率领二十万大军自伊阙兵发魏都大梁。秦军兵分两路，一路主力沿着魏长城东进，直扑大梁，另一路偏师沿黄河北上，经魏卫边境来到陶城，从背后包围大梁。
残暴的秦军一路烧杀抢掠，所过之处顿成一片焦土。白起率领的秦军主力杀到大梁城西北的北林（今河南省中牟县东北），这里原来是魏王狩猎游玩的地方，建有园林“梁囿”，周边是郁郁葱葱的树林，林中还放养着许多麋鹿。
秦军到达北林后，洗劫并烧毁了梁囿，砍伐了大片树林打造攻城器具，杀光了林中的麋鹿当做军粮。白起就地扎营，以北林作为的大本营，开始围攻大梁。
但是，秦国的背信弃义和残暴入侵激起了魏国军民的愤慨，他们同仇敌忾，顽强抵抗秦军的进攻。而且大梁城在魏国人多年的营造之下，城池坚固，守备充足。秦军的多次进攻都没能取得进展。
身为一代战神，年轻的白起也有自己的短板，他发现自己没有办法攻下一座军民同心的坚城，自己的部队损失很大。
而在魏国军民拼死抵抗的同时，魏国丞相孟尝君田文也在进行着外交努力，他派人去游说赵惠文王赵何（赵武灵王之子），说：
“赵国的土地没有一年一年地受到威胁，百姓也没有年年遭到死亡的厄运；魏国的土地却一年一年受到威胁，百姓年年遭到死亡的厄运，这是为什么？是因为魏国在西面为赵国作了遮蔽。现在赵国不援救魏国，魏国同秦国歃血结盟，这样赵国就如同与强大的秦国相邻了，赵国土地也将年年受到威胁，百姓也将一年一年地死去。所以恳求您立刻出兵救援魏国。”
赵何听取孟尝君使者的游说，派了十万精兵与三百辆战车前去援助魏国。
孟尝君又派人游说燕昭王燕职说：
“秦国围攻魏国，摧毁了魏王的梁囿。燕国如果不去援救魏国，魏王就只能投降秦国。到时候秦国声势壮大，联合三晋国家，用四个国家的力量攻打燕国，大王将会得到什么好处呢？四国的军队从赵国出发，获得补给是非常容易的，大王到时候该怎么抵抗呢？”
燕职觉得有理，便也出兵八万援助魏国。
赵国和燕国的军队南下增援，突破了秦军的封锁，向包围大梁的秦军杀来。白起认为眼下已无胜算，便连忙撤离北林返回了秦国。
秦军无功而返让嬴稷非常不高兴，他不相信堂堂虎狼之师还拿不下一座城市。他命令白起在第二年首先出兵攻打赵国，逼迫赵国和秦国讲和，放弃对魏国的援助。白起指挥秦军攻下了赵国四座城市，性格懦弱的赵何不敢与秦军硬碰硬，只好与秦国讲和，派人质入秦。
逼迫赵国讲和后，嬴稷又担心楚国会来救魏国，便派使者到熊横那里，称只要楚国不插手魏国的事情，秦国就可以默许楚国攻取韩国南部的城市。韩国当时是秦国的盟国，嬴稷不惜暗中牺牲盟友的利益，只为能够一心攻取大梁。
稳住了楚国之后，嬴稷觉得燕国距离遥远，又深陷齐国的抗战之中，不足为虑，这一次秦国可以一口气攻下大梁了。于是他命令白起再次带兵攻打大梁。
但是聪明的白起仍然觉得这次进攻大梁还是很悬，他硬着头皮带兵来到北林，再次以这里为据点围攻大梁。没想到，他刚开战没多久，赵国和燕国的军队就再次南下救援了。
经过去年孟尝君的游说，赵国和燕国深刻地明白，魏国地处天下最中心的位置，它的存亡关系着整个中原的安危。人质的安全和国家的安全相比较，赵何当然选择后者，所以他依旧派出大军来救援。而出于同样的道理，燕职宁可不要齐国的土地，也要抽出兵力来援助魏国。
赵、燕、魏三国的军队联合了起来，对进攻大梁的秦军实行了反包围。战神白起遭遇了人生中唯一一场失利，被三国的军队围困在了北林。
但是，虽然遭到了围困，秦军并没有被联军消灭。白起防守得当，秦军将士也奋勇抵抗，使联军强攻没有取得效果。双方对峙了一段时间，最终选择了讲和，秦国交割了部分从齐国占领来的土地给三国，同时保证不干涉赵、魏、燕三国对齐国占领地的划分，三国军队随后撤除了对秦军的包围。
秦国两次兴师动众攻打大梁失败，甚至于指派白起出马也不能成功，这让秦国的君臣都产生了很强的挫败感，一些国人也纷纷埋怨国君的失策。嬴稷也反省了自己，觉得眼下灭魏的时机不成熟，秦国是时候调整一下进攻的目标了。
这个时候，一位不知名的纵横家受魏国的委托，前来游说嬴稷。来者上书说：
“听说大王一直谋划出兵魏国，在下以为这个计划是不妥当的。譬如这里有一条蛇，你打它的尾，它的头就会来救护；你打它的头，它的尾巴就会来救护；打击它的腰部，首尾都会来救护。现在的魏国就好比是天下诸侯的腰身。秦国要攻打魏国，就是向天下人显示要腰斩六国的脊梁，这显然将会造成六国‘首尾皆救腰身’的局面。六国害怕被消灭，必定广泛联合在一起。六国联合起来的力量还很强大，秦国会遭受巨大的忧患。
“在下私下里替大王考虑，不如向南方出兵。矛头对准楚国，楚国兵弱，又多次背弃六国合纵，诸侯必定不会相救。这样，秦国攻楚得胜，领土就可以扩大，国家能够富足，兵力会加强，君王也能受到天下人的尊崇。大王听说过商汤讨伐夏桀的事吗？他先对弱小的密须国用兵，以此训练和整顿自己的军事力量，等攻下密须国以后，商汤认为可以征服夏桀了。现在秦国与六国为敌，如果不以弱国来训练战斗力量，那么军队必将遭受严重挫伤，国家必定面临更大的忧患。”
来者的游说可以说切中了嬴稷的心思，嬴稷觉得现在确实应该避强击弱，循序渐进。韩、魏、齐三国都已经不成气候，只有南方的楚国还有与秦国一较高下的实力。此时的楚国腐败无能，秦国要趁这头睡狮醒不过来的时候再次打败它，像对付韩、魏、齐三国一样，废了它的功力。
不过，那个时候的秦楚两国已经安安稳稳地做了十几年的盟友了，突然间撕破脸皮终究不太好看。但昏庸无能得楚王熊横恰恰在这个关头，给了秦国出兵的口实。
公元前281年，就在三国联军解除包围放秦军回国之时，远在郢城的熊横召见了一位来自民间的优秀猎手。这位猎手箭法高超，能用小弓细绳射下大雁，但这位猎手还是一位关心国家大事的“愤青”。当熊横夸奖他的技艺时，他对熊横说：
“臣的本领不过是雕虫小技，不值得与大王诉说。而凭借楚国这种土地方圆五千里，以大王的贤明像射鸟一样射猎周边各国，所射中的绝不是仅仅是小雁和小鸟，而是伟大的霸业。我楚国的先王被秦国欺骗而客死在外，没有比这更大的仇恨了。以匹夫之力而身有怨仇，尚且有向万乘之国报仇雪恨的，白公、子胥就是。如今楚国地域方圆五千里，全副武装的甲士上百万，还足以驰骋原野疆场，却坐视不起，自受困厄，臣以为大王不可取！”
这位猎手的一番话激怒了熊横，他觉得自己实在是窝囊，居然没有勇气为父亲报仇，天下人一定对他笑掉了大牙。
为了证明自己不是一个窝囊废，熊横开始派人和赵国与魏国联络，希望能联合起来攻打秦国。但是这位只会闯祸的公子哥再次犯下了大错，他计划与秦国开战，却没有做足够的应战准备。他仍旧每天躲在王宫里吃吃喝喝，大事不管。郢城内外也依旧是歌舞升平，一片祥和的景象。几百万楚国人丝毫感受不到一场大难将降临在他们身上。
楚王熊横意图与赵魏两国合纵攻秦的消息传到了嬴稷那里，嬴稷可以说是又气又喜，气的是楚国在这个时候跳出来和秦国作对，喜的是他恰好有借口可以向楚国展开进攻了。嬴稷便决定先发制人，抢在楚国还没有与诸侯结盟成功之际，立刻出兵，打熊横一个措手不及。
由于白起率领的秦军主力两次攻打大梁受挫，需要休整和补充，所以嬴稷没有派白起出征，而是选派了当年提议消灭巴蜀的老将司马错出马。嬴稷交给司马错的部队是原先防守陇西的边防军，以及巴蜀地区征招来的土著新兵。陇西的边防军原来是监视义渠人的，如今秦国和义渠人的关系缓和，所以被征调过来远征；而巴蜀地区的新兵因为熟悉西南地形和水战，便被送上了前线。
司马错领命之后，于公元前280年率领陇西部队南下巴蜀，在巴蜀补充了当地的十万兵力与六百万斛大米，然后乘坐一万多艘战船，浩浩荡荡地顺长江而下，直扑楚国西部的黔中郡。
兵精粮足的秦军在司马错的指挥下势不可挡，黔中郡复杂崎岖的地形完全没有阻碍不了他们。秦军一口气攻取了整个黔中郡，把楚国的整个西部边界推到今湖北省巴东县附近，逼近了楚都郢城。
秦军凌厉的攻势给立马就把原来还雄心报仇的熊横吓得魂飞魄散，熊横不再管什么报不报仇的事情，先保命再说，连忙派人到秦国求和，表示愿意割让上庸和汉北地区。嬴稷学父亲当年的做法，假意接受了求和，并接受了土地，但他并没有停战的意思，而是酝酿着更大规模的一场侵略。
