攻取了成皋和荥阳后，吕不韦把新占领的韩国国土合并，成立了三川郡。至此，秦国的国土与魏国的腹地接壤，秦军不用向韩国借路就能进攻大梁了。
魏国再次陷入了空前的危机之中。
魏安釐王魏圉变得忧心忡忡，他现在已无人可用，实在是没有办法应对秦军随时可能来的进攻。这时，他忽然想到了一个人，那就是在赵国的弟弟信陵君魏无忌。
魏无忌几年前窃符救赵，假传王命，又杀害统兵大将晋鄙。他自知回国之后必定会被处分，便一直留在赵国没有回来。他在赵国这几年，被赵丹奉为座上宾，还被赏赐了一座城池。而他也仍旧不改礼贤下士的习惯，经常和赵国社会底层的豪杰打成一片。他的名气因而盖过了自己的姐夫平原君赵胜，甚至导致了一部分平原君的门客“叛变”到他的门下。赵胜虽然有不满，但因为魏无忌的贤名和赵王的器重，只能听之任之。
公元前251年，赵胜去世。战国四公子只剩下信陵君和春申君两位了，但春申君远离中原，又没有做出“窃符救赵”的壮举，所以魏无忌就成了最有威望的公子，天下人都以能够结交魏无忌为荣。
弟弟名气这么大，魏圉自然不希望被外人所用，于是他派了人到赵国请魏无忌回国共商大计，并表示对窃符救赵的事情不予追究，过去赏赐的封地和爵位也一并给他保留。
老哥这般盛情邀请，却还是让魏无忌不放心。他担心魏圉是要把他骗回国抓起来，所以迟迟不肯答应回去。这时，魏无忌门下的两位赵国门客劝谏他说：
“公子所以在赵国备受敬重，名扬诸侯，只是因为有魏国的存在啊。如今秦国进攻魏国，魏国危急而公子毫不顾念，假使秦国攻破大梁而把您先祖的宗庙夷平，公子还有什么脸面活在世上呢？”
魏无忌听了后脸色大变，连忙拜别了赵丹，驱车赶回了魏国。魏圉大喜，当即封他做了上将军，主持魏国的军事大权。
得知魏国以魏无忌为将，吕不韦便派大将蒙骜出征魏国，企图给魏无忌一个下马威。顺带提一下，这位秦国大将蒙骜的儿子名叫蒙武，蒙武有两个非常出名的儿子，名叫蒙恬和蒙毅。
蒙骜气势汹汹杀来，魏无忌知道单靠魏军无法取胜。他便发动自己的人脉资源，请求六国一起组成合纵联军，抵抗秦军的攻势。由于魏无忌名满天下，他的号召一下，赵、韩、楚、燕四国就立刻响应，纷纷派出军队来支援魏国。魏无忌便带领五国联军对蒙骜的秦军展开了反击，这就是历史上的第四次合纵攻秦之战。
战争的结果是，蒙骜的秦军寡不敌众，被五国联军击败。魏无忌带兵一直追击秦军到函谷关，收复了一部分被占领土。信陵君魏无忌至此威震天下。这一年是公元前247年。
然而，胜利的果实并没有能维持多久。六国由来已久的矛盾使得五国联军在赶跑秦军后就草草解散了。因为和韩国、楚国之间的领土争端，魏国很快又再次和盟友们开战。魏无忌先是带兵攻打韩国的管城（今河南省郑州市），然后又向南攻打楚国的睢阳（今河南省商丘市南）。虽然魏军取得了胜利，但还是韩、魏、楚三国互相攻伐，还是损耗了本就不强的国力。
而吕不韦，这次被合纵联军击败，明白六国中还有一个信陵君魏无忌是他的绊脚石。他便使出了秦国惯用的计谋——离间计。
吕不韦收买了几个晋鄙的门客，让他们在魏国散布流言，说：
“信陵君流亡在外十余年，现在一回国为将，诸侯们就竞相从属，说明天下人只知信陵君而不知魏王啊。信陵君也打算在南面自立为王了，诸侯们暗地里都在支持他。”
流言传播得愈演愈烈，这让本就忌惮弟弟名声的魏圉渐渐相信了起来。昏庸的他不久撤销了魏无忌上将军的职务，收回了兵权。魏无忌见自己为国家立下了汗马功劳，却仍旧得不到哥哥的信任，不禁心灰意冷，再也无心于朝政了。他回到了自己的封地，每天以酒色打发时间，碌碌无为地度过了人生的最后四年。
最后一位有号召力的六国领袖就此被吕不韦清除。
