转眼间，又是六年过去了。在这六年的时间里，吕不韦继续派遣军队对三晋国家发起进攻。魏无忌死后，秦军在魏国更是势如破竹，连续鲸吞大片领土。公元前243年，秦军更是攻占了卫国故都朝歌，占领了原先被魏国夺取的卫国故地，抓获了被魏王扶持的傀儡卫元君（卫国国君已经贬号为“君”，不再称“公”）。
因为吕不韦是卫国人，他念及祖国的情分，所以就没有废弃卫国的宗庙。他改立另一位卫国后裔卫角为君，把卫角和卫国宗室迁到了野王居住。卫国在名存实亡的状态中又延续了三十四年，直到秦二世时才被废弃。
吕不韦在新占领的土地上建立了东郡，秦国的国土已经延伸到了齐国的边境了。而魏国的国土则大幅缩水，也沦为了弹丸小国，只比韩国大一点而已。
在秦国的步步紧逼下，六国合纵又再一次被提上了日程。在赵国的游说下，韩、魏、燕、楚纷纷派出大军来组织联军。众人一致推选国土最大的楚国为盟主，最后一位在世的战国四公子春申君黄歇为合纵长，赵国将军庞暖为大将。但是，被秦国“远交近攻”策略收买的齐国拒不出兵，没有参与到合纵联军中来。
合纵联军于公元前241年在庞暖的指挥下，对秦国发起了声势浩大的进攻。这位庞暖，在当时可以算的上是名将，对兵法和纵横术颇有研究，还留下了几篇文章流传于世（见《汉书·文艺志》）。但庞暖一直醉心于学术研究，生平大部分时间都没有带兵打仗，等到他出山的时候已经是将近八十岁的高龄了。
那时，燕王燕喜企图再次侵略赵国，询问从赵国叛逃来的将军剧辛说：
“庞暖这个人怎么样？”
剧辛以他在赵国的经历，觉得庞暖就是个老书呆子，就说：
“庞暖很容易对付的。”（庞暖易与耳）
燕喜便听信剧辛的话，让他带兵十万进攻赵国。结果，“老书呆子”庞暖带领赵军迎战，三下五除二就把剧辛的燕军打得全军覆没，顺道还把“老友”剧辛也给砍了。庞暖就此一战成名，诸侯们觉得他年老稳重，又有学问，就推举他做了合纵联军的总司令。
庞暖知道担任合纵联军的司令担子很重，就认真研究了历次合纵攻秦之战的得失。他觉得以往联军攻秦，都被函谷关所阻碍，联军不如绕开函谷关，从北面的蒲坂（今山西省永济市）西渡黄河，斜插秦国首都咸阳。
确定进军路线后，庞暖就带领联军从蒲坂渡河，一路猛攻到了距离咸阳只有八十多公里的蕞（zuì）（今陕西省西安市临潼区北）。没有预估到联军进军路线的吕不韦大为震惊，他连忙把秦军大部队从函谷关调回，在蕞阻挡联军的攻势。
然而，就在这个时候，合纵联军矛盾和问题暴露了出来。由于长途行军，楚国和燕国的士兵非常疲惫，他们又远离家乡，思乡心切，对战斗越来越消极。而且联军深入秦国本土，补给困难，使得士气大跌。五国的军队名为联合，却各自为政，他们号令不一，又想自保，使得庞暖难以完全执行自己的作战计划。
吕不韦就抓住了联军的这个矛盾，首先组织精兵向黄歇率领的楚军发起进攻，楚军腐败无能，很快就败退。盟主楚军一退，其余四国的军队便军心动摇，也纷纷撤离战场。吕不韦派兵一路猛追，所幸庞暖安排得当，联军没有被秦军大批量地斩首，大部分得以安然回国。归国之后的赵军恼怒于齐国不参与合纵，又向东进攻了齐国，夺取了一座城市后才罢休。
第五次合纵攻秦之战虽然比前四次打得更远，但终究还是功败垂成。从此之后，六国对于合纵彻底没有了信心，对邻国也愈加不信任。楚国就在当年把首都从靠近中原的陈城迁到了寿春（今安徽省六安市寿县）。
这场合纵攻秦之战最终成了六国合纵的绝唱，六国气数已尽，再也联合不起来了。它们只能等着被秦国一个个消灭了。
