袍泽
1903年，刘师培听说陈独秀、章士钊等人在上海办报，便前去投奔。刘师培因考场失意辱骂科举，遭到通缉而逃到上海。陈独秀因在安庆藏书楼发表了爱国演说，被端方通缉潜逃沪上。因有“同是天涯沦落人”的相同际遇，又有强烈的反满情绪，二人在上海时过从甚密，时时相聚谈说志向。
1903年冬，陈独秀回到芜湖，创办《安徽俗话报》。临行之时，陈独秀送章士钊和刘师培诗云：“勤王革命皆形迹，有逆吾心罔不鸣。直尺不遗身后恨，枉寻徒屈自由身。驰驱甘入棘荆地，顾盼莫非羊豕群。男子立身惟一剑，不知事败与功成。”署名“陈由己”。刘师培深有感喟，在诗下题曰：“由己，由己，由一己所欲。”
回到安徽后，陈、刘书信往来频繁。陈独秀按时将《俗话报》寄给刘师培。陈独秀的朋友何梅士病逝后，陈独秀作《哭何梅士》诗，刘师培将其发表在《警钟日报》上。后刘又向陈约稿，陈独秀作《夜梦亡友何梅士觉而赋此》。刘师培收藏了陈独秀此文的底稿，并在稿下戏道：“由己乎？不由己已。不由己已耳，不由己已耳矣！”
刘师培加入蔡元培等人组织“国民教育暗杀团”（即光复会的前身），并与章士钊同向蔡元培举荐“江淮志士”陈独秀。刘师培说：“陈君还是吾报的作者。他重友情，讲信用，在芜湖创办并发行一种白话报，发起的若干人都因困苦及危险而散去了，他一个人还在干，已经支持了好几个月”。
陈独秀与皖江中学体育教员柏文蔚在芜湖成立暗杀组织。《警钟日报》被查封后，陈独秀邀请刘师培到皖江中学任教。不久，刘师培化名“金少甫”赴芜湖。刘师培来到后，往往以光复会的钦差大臣自居，而陈独秀不承认芜湖的组织与上海的组织是下级与上级的关系，刘与陈产生龃龉。
1907年，刘师培、陈独秀先后东渡日本。在日本时，刘师培与章太炎为“攘夺干部职权”，曾想拉拢陈独秀及苏曼殊。但陈独秀认为“光汉”是狭隘民族主义，拒不参与其中。
后刘师培投靠端方，端方入川受戮，刘师培被捕入狱。1912年年初，得知刘师培的下落后，陈独秀上书孙中山，义保刘光汉。在给孙的上书中，陈独秀历数刘之功德，以“神经过敏”为之开脱。
1917年，陈独秀应蔡元培之邀担任北京大学文科学长。此时的刘师培身体虚弱，生计维艰，他告知蔡、陈，欲进北大任教。陈独秀、蔡元培不计前嫌，聘请刘师培为北大教授。
1918年，新文化运动蓬勃发展，刘师培执着于旧学，他纠集北大的一班守旧师生，创办《国故》杂志，与陈独秀的《新青年》对垒。
1919年6月11日，陈独秀被捕。次日，病魔缠身的刘师培在夫人何震的陪同下，强撑身体，与北京大学的新旧学者们一起联名上书，请求保释陈独秀。9月16日，陈独秀出狱。卧床不起的刘师培欲前往迎接，终因力所不逮作罢。
陈独秀出狱一个多月后，刘师培病情加重，陈多次前往看望。11月10日，年仅三十六岁的刘师培病逝，陈独秀主持了刘的丧礼，并引用康有为诗悼念亡友：“曲径危桥都历遍，出来依旧一吟身。”
宽宥
刘师培在资州被捕后，其弟子刘文典找到章太炎，请其设法营救。章太炎作《宣言》曰：“昔人曾云，明成祖‘城下之日，弗杀方孝儒，杀之，读书种子绝矣’。……今者文化凌迟，宿学凋丧，一二通博之材如刘光汉辈，虽负小疵，不应深论。若拘执党见，思复前仇，杀一人无益于中国，而文学自此扫地，使禹域沦为夷裔者，谁之责耶？”
刘师培投靠端方，叛变革命，出卖同志，为党人所恨。蔡元培惜其才，极力为之辩护：“刘申叔，弟与交契颇久，其人确是老实，确是书呆！”
中华民国成立，章太炎与蔡元培联名在《大共和日报》刊登《求刘申叔通信》，寻找刘师培：“刘申叔学问渊深，通知今古，前为宵人所误，陷入樊笼，今者民国维新，所望国学深湛之士，提倡素风，保持绝学，而申叔消息杳然，死生难测。如身在他方，尚望先通一信于国粹学报馆，以慰同人眷念。”得知刘师培下落后，章、蔡又电请南京临时政府设法营救刘师培，孙中山也发电文敦请开释其人，不得苛待之。有了孙中山的保释，刘师培才得以出狱。
陈独秀在给孙中山的上书中说：“大总统钧鉴：仪征刘光汉累世传经。髫年岐嶷，热血喷溢，鼓吹文明，早从事于爱国学校、《警钟日报》、《民报》等处，青年学子读其所著书报，多为感动。今共和事业得以不日观成者，光汉未始无尺寸功，特惜神经过敏，毅力不坚，被诱佥任，坠节末路。今闻留系资州，行将议罚，论其终始，实乖大法，衡其功罪，或可相偿，可否恳请赐予矜全，曲为宽宥，当玄黄再造之日，延读书种子之传，俾光汉得以余生著书赎罪。……谨此布闻，伏待后命。”
刘师培先是背叛革命，后又襄助袁世凯称帝，为时人不齿。冯自由回忆，蔡元培任北大校长后，力排众议，聘请刘师培为中国文学门教授，讲授中古文学、《左传》、“三礼”、《尚书》和训诂学等课程。
但关于刘师培到北大任教一事，据与晚年陈独秀来往密切的台静农说，是陈独秀向蔡元培推荐了刘：“关于申叔之入北大教授，据我听到的，还是陈独秀先生的意思。当袁世凯垮台后，独秀去看他，借住在庙里，身体羸弱，情形甚是狼狈。问他愿不愿教书，他表示教书可以，不过目前身体太坏，需要短期修养。于是独秀跟蔡先生说，蔡先生也就同意了。”
刘师培变节后，黄侃对其十分鄙夷。但刘师培远离政治，到北大教书后，在北大的黄侃对刘师培执弟子之礼。章太炎在为黄侃撰写的《黄季刚墓志铭》中说道：“自师培附帝制，遂与绝，然重其说经有法，师培疾亟，又往执挚称弟子。”
刘师培病故后，黄侃作《先师刘君小祥会奠文》悼念老师：“我归武昌，未及辞别。曾不经时，遂成永诀。始闻凶信，以师表哀。……我滞幽都，数得相见，敬佩之深，改从北面。”后又作《始闻刘先生凶信，为位而哭，表哀以诗》也说：“拜辞既歉阙，闻信翻疑犹。”
玉折
梅鹤孙回忆，刘师培不到20岁，秋冬间就时常咳嗽。后来渐渐加重，一两个月就会咯一次血。每逢刘咯血，刘母即实行监督，不许刘写文章，不许看书，如有人来访，也一概谢绝。梅鹤孙记得，每逢刘发病，刘母就让他坐在自己的卧室中，打开藏置尺页、手卷、折扇的箱子，其中还有许多家藏的手札订成的稿本，让他悠游翻阅。刘师培很以为乐。
刘师培有一种怪论，相信多医治病。在南京时，有一次发病，经友人介绍，请了六七位有名的中西医生，坐满了客厅。诊治几日后，病倒是好了，但不知是谁治愈的。刘到山西后，肺病日甚，才过三十，头发就已花白。妻子何震照顾不周详，而刘自己，又不善休养，兼具羁孤积瘁之身，思虑伤脾之质，故而身体每况愈下。
到北大任教后，刘师培住在南池子老爷庙，黄秋岳数次前往与之诣谈，每每感慨刘真书痴也。黄秋岳认为，刘“貌白而露睛狼盼，疑当横终”。孙毓筠亦露睛，黄认为二人会因为参加筹安会横死，后二人虽并未因之横死，但皆不寿。
梅鹤孙回忆，舅父刘师培去世后，薛祥绥、张煊等人至其居所检书，发现案头架上，堆积如山，凡经学、小学之书，及清人考证文集之中，不少页数，只存匡廓，边厚中虚，并无文字，以为大奇。后经思考，方知刘平日所引用之书，有不及手抄者，辄以笔蘸水盂，湿其四面边缘，整张揭下，贴于所用之稿，以期迅速省事。但此种习惯，刘在上海与南京时，均未有闻。如此想来，必是后来病体日深，怕烦更甚，力求方便，方才如此。
1919年11月20日，刘师培因患肺结核，医药罔效，病逝于北京，年仅三十六岁。临逝前，他派人把黄侃叫至病榻前，“十分吃力地在枕头箱子里找出一部手抄本递到黄的手里”，并嘱咐道：“这是我毕生研究得来的音韵学秘本，今天送给你作为临别纪念，望你继承下来，然后把它再传之后代。”
据说，刘师培的遗稿存放在黄侃处；又有说法称，刘的遗稿由何震交给了刘文典。刘师培去世后，其主要著作由南桂馨、钱玄同等人搜集整理，编成《刘申叔先生遗书》。
《刘申叔先生遗书》中并没有收录刘师培交给黄侃的遗稿。到1928年时，黄侃还承认自己藏有刘稿，但到1934年年底便“茫无端绪”了。有研究者认为，此时可能与黄侃藏书遭窃有关。“一·二八”事变发生后，黄侃搬迁，仓促中装了8卡车书，运到采石矶暂存，不料被当地居民盗出，当作废纸卖了。有学者猜测，可能刘师培的遗稿也一同被窃。倘若如此，又是学术界一大憾事。
评惜
黄侃说起刘师培这位只比自己大一岁的老师时，无限慨叹道：“真是天才，有清一代有三个天才，都是36岁就去世。前清有孔广森，中间有戴望，晚清有刘申叔。可惜可惜。”
刘师培在北大所从事的文学史教学与研究活动，尤其是《中国中古文学史讲义》的出版，起到了垂之后世的“典范”作用。有人评论说：“在现代中国学界，真正将文学史作为一专门学问来深入探讨，而且其著述的影响历久不衰者，此书很可能是第一部。”
刘师培魂归道山后，蔡元培在《刘君申叔事略》中无限惋惜地说：“向使君委身学术，不为外缘所扰，以康强其身，而尽瘁于著述，其所成就，宁可限量？惜哉！”
有人说：刘师培在政治上屡次失足，其品行在生前已为人所不齿。而对他在学术上的贡献，学界评价却始终如一。
有学者嘲弄刘师培一生是“在风雨飘摇的乱世中笑熬糨糊”，这锅“糨糊”足够他消化一万年的了。乱世如狂流，人人好变，人人善变，不少人都在政治追求上反复无常，区别只在有无高标，有无底线。刘师培善变，总是在污泥浊水中辗转其身，最终变得委琐，变得龌龊，道德学术双双受损，遭人鄙弃，关键就是他一而再再而三地甘于堕落，根本没想过要严守底线，大有越堕落越快乐的劲头。
鲁迅在给钱玄同的信中称刘师培是个“卖过人肉的侦心探龙”。
关于刘师培的《中国中古文学史》，鲁迅于1928年评价说：“我看过的已刊的书（指中国文学史一类），无一册好。只有刘申叔的《中国中古文学史》倒要算好的，可惜错字太多。”在《魏晋风度及文章与药及酒之关系》的著名演讲中，鲁迅推荐说：“研究那时的文学，现在较为容易了，因为已经有人做过工作……辑录这时代文学讲座有刘师培的《中国中古文学史》……对于我们的研究有很大的帮助。”同时声明：“我今天所讲，倘若刘先生的书里已详的，我就略一点；反之，刘先生所略的，我就详一点。”
刘师培的叔父在给他撰写的墓志铭中道：“侄得名太早，厥性无恒，好异矜奇，狷急近利。”
陈中凡在《刘先生行述》中说刘师培“不能忘情爵秩，时时为佥壬牵引……遂入于坎陷”。
黄侃曾评价老师刘师培曰：“忧思伤其天年，流谤及于后世，贻人笑柄，至可痛惜！”
王元化先生评曰：“世人诋诃，多出于道德上的责备，殊少思想上的探索。其实从激进革命走向拥戴独裁，也不是没有思想上的线索可寻。这在中外近代史上是不乏先例的。所谓两极相反亦相通。”
