Zorifertinib(AZD3759)是一种可逆性的新一代EGFR TKI,具备强效的血脑屏障穿透能力,在脑脊液、脑组织中可达到与血浆中相近的药物浓度,即药物吸收后可以完全入脑。
一项Ⅰ期研究显示AZD3759的血脑屏障渗透率为100%,超过其他靶向药物,现有的三代王牌药奥希替尼也只达到2.5%-16%。
AZD3759的I期研究BLOOM试验结果在2017年发表在《柳叶刀》子刊。剂量扩增组共纳入了38例患者,其中包括既往未接受过EGFR TKI治疗的脑转移(n=16)和脑膜转移(n=4)患者,以及既往接受过靶向治疗的脑膜转移患者(n=18)。初治患者的颅内ORR(客观缓解率)达到83%之高,颅外ORR为72%。经治的脑膜转移患者中,ORR达到28%,DCR达到78%。根据现有的生存数据来看,EGFR TKI初治脑转移患者接受Zorifertinib治疗后,其中位PFS(无进展生存期)可达14个月左右,即便在既往接受过EGFR TKI治疗的脑膜转移患者中,其中位OS(总生存期)也能够达到10个月左右。其中有4例患者至今仍在接受AZD3759治疗,活过了3年。
目前,该药也已经在国内开展了临床试验,包括:
①一线头对头对比1代TKI治疗EGFR脑转移患者的II/III期研究;
②治疗EGFR突变合并脑转移NSCLC患者的I/II期研究。
近日,《Lancet Respir Med》杂志第一次正式发布了该药物多中心、I期临床试验数据。
从2014年11月到2016年9月,在美国、澳大利亚、韩国以及台湾的11家医院一共招募了67名志愿者,接受了该药物治疗。其中,29名患者入组的是剂量探索队列(也就是分别接受不同浓度的药物,摸索最合适的剂量),另外38名患者入组的是剂量拓展队列(最佳剂量已经在前面的摸索期敲定了,目的是初步验证疗效)。截止到2016年12月12号,依然有23名患者疾病稳定,一直在接受AZD3759的治疗。
在剂量探索阶段,500mg每天2次组有两位患者出现了严重的副作用(皮疹和粘膜炎)。因此,研究者判断200mg或者300mg每天2次,是更合适的剂量。200或300mg每天2次,最主要的副作用是皮疹、腹泻、肝功能异常等,一般都可以控制和处理;3级不良反应发生率低于20%,未出现4级不良反应。以下是从50mg到500mg,各个剂量组副作用发生的具体情况(都是英文,供学有余力的病友慢慢研究;看不懂的病友不要紧,结论就是专家们最后拍板:200mg,每天2次,是最合适的!)
29名入组剂量探索组的患者,对各类已经上市的靶向药,甚至AZD9291都已经耐药,而且接受的AZD3759的剂量是不同的,因此疗效略打折扣。21名脑部转移灶可评价的病友,52%的患者脑部转移灶缩小,其中28%的病友缩小超过30%;2位病友疗效维持时间超过11个月。22名颅外转移灶可评估的病友,36%的患者颅外转移灶有所缩小,没有患者颅外病灶缩小超过30%——从这组数据,我们初步得出一个结论,AZD3759就是控制脑转移特别牛逼,其他靶向药都钻不太进脑子里去,因此派它上,超过一半的病人都能让脑转移缩小;但是,AZD3759似乎对控制颅外的病人,优势不明显,其他靶向药已经耐药的病人,再派它上,疗效一般。
再来看看剂量拓展队列的战况。有18名患者携带EGFR突变、合并脑转移,从来没有吃过其他靶向药,直接吃AZD3759:脑转移的有效率为83%,疾病控制率为89%,其中1人是完全消失;颅外的有效率72%,控制率为94%——有效率70%-80%,控制率90%左右,这大概有点第三代靶向药的水平,只是对脑转移的控制率更牛逼。
此外,有18名患者入组时,合并脑膜转移(脑转移中最难治、生存期最短的一类),之前已经接受过其他靶向药治疗。18名病友中,有4人脑部病灶可评价,1人肿瘤缩小超过30%。对所有合并脑膜转移的病友,进行MRI直接评价脑膜转移的严重程度,4名患者客观有效,14名患者疾病稳定。
目前该药物正在张罗三期临床试验,期待早日上市。