短短两年的时间，嬴稷接连遭遇了一系列的重大挫折。先是战败割地，然后是名声扫地，盟友尽失。说到底，还是嬴稷年少气盛，在国家决策上不够成熟所导致的。经历过失败的教训，嬴稷开始稳重了起来，在母亲和舅舅的帮助之下在战略决策上做出了改变。
嬴稷首先把楼缓免职，然后任命舅舅魏冉为丞相。魏冉担任丞相之后，就劝嬴稷放弃把楚国作为扩张的目标，而把韩魏两国作为目标。
魏冉觉得，秦国害死了楚国先王，楚国人对此无比痛恨，如果他们团结起来发起报复，秦国必然要遭受巨大损失。所以，秦国应该先稳住楚国才对。而且在地缘上，秦楚之间毕竟距离较远，交通不便，楚国对秦国的威胁远不如距离最近的韩魏两国大。韩魏两国几年前在垂沙之战中夺了楚国北部的土地，又在近期的合纵攻秦之战中拿回了河东的失地。两国的国力得到了增强，现在不加以压制的话将来定会对秦国不利。
嬴稷听从舅舅的建议，就暂且把与楚国的恩怨放在了一边。
公元前295年，楚国遭遇了一场饥荒。魏冉认为这是秦国改善残暴形象、缓解外交困境的一个契机。在他的建议之下，嬴稷援助了楚国五万石的粮食。两国的关系略微得到了改善。随后，嬴稷又不断派遣使者与楚国通好，并加以威胁利诱。昏庸的楚顷襄王熊横最终忘却国仇家恨，重新与秦国结盟。熊横还从秦国迎娶了一位妃子。
然而，熊横卑颜屈膝地倒向秦国，让满腔爱国心的屈原非常气愤。他认为这一切都是令尹子兰唆使熊横做的，便上书熊横弹劾子兰，列举了子兰的两宗罪。一是劝说楚怀王入秦，导致先王被秦国扣押至死；二是怂恿国君熊横向敌国投降，丧权辱国。屈原在奏章中说楚国之所以如此窝囊，就是因为有像子兰这样的人“其所谓忠者不忠，而所谓贤者不贤也”。
获得屈原奏章的子兰大怒，他立刻便指使奸臣靳尚向熊横进谗言，诬蔑屈原扰乱朝政，祸国殃民。熊横便下令撤销屈原的一切职务，流放到江南地区（今湖南省洞庭湖到安徽省青阳县的长江南岸一带）。
屈原遭遇到了人生第二次流放，也是他最后一次流放。这一走就走了十五年，再也没有回来过。在这十五年里，他远离了自己的家乡和国都，无法和自己的亲人相处，更不能再在国家的决策上为国君效力，只能眼睁睁地看着自己的国君被奸臣所蒙蔽，祖国被敌人所欺压。
自感报国无门的屈原痛心疾首，却又无能为力。在流放的路上他的面容极其憔悴，头发散乱得如同乞丐。虽然还不到五十岁，但他的双鬓已经花白，整个人都仿佛苍老了十岁。
但即便自己的处境如此窘迫，屈原也不愿向那些奸佞小人妥协，和他们一起同流合污，他要坚持自己的理念和追求，为祖国和人民奔走呐喊。在流放的路途中，他写下了许多诗歌和文章，其中就有名垂千古的《离骚》和《渔父》。
屈原既放，游于江潭，行吟泽畔，颜色憔悴，形容枯槁。
渔父见而问之曰：“子非三闾大夫与！何故至于斯？”
屈原曰：“举世皆浊我独清，众人皆醉我独醒，是以见放。”
渔父曰：“圣人不凝滞于物，而能与世推移。世人皆浊，何不淈其泥而扬其波？众人皆醉，何不哺其糟而歠其酾？何故深思高举，自令放为？”
屈原曰：“吾闻之，新沐者必弹冠，新浴者必振衣；安能以身之察察，受物之汶汶者乎？宁赴湘流，葬于江鱼之腹中。安能以皓皓之白，而蒙世俗之尘埃乎！”
渔父莞尔而笑，鼓枻而去，乃歌曰：“沧浪之水清兮，可以濯吾缨；沧浪之水浊兮，可以濯吾足。”遂去，不复与言。
——《渔父》
令人没有想到的是，屈原在文中说“宁赴湘流，葬于江鱼之腹中”，却不幸一语成真，果真成了他最后的归宿。
与楚国连横成功后，魏冉又把下一个连横的对象选择了齐国。齐国是诸侯霸主，有实力与秦国一较高下。它一直在后方支持着韩魏两国，秦国如果要对韩魏动手，就必须拉拢齐国，拆散合纵联盟。
但是，要想与齐国连横并没有那么容易。孟尝君田文在齐国非常有势力，他坚决与嬴稷对着干，秦国多次派遣使者游说都未能成功。
幸运的是，一位名叫苏秦的燕国间谍这时潜入了齐国内部，他一再怂恿和引导齐闵王田地去攻打宋国，使田地渐渐有了和秦国结盟的想法。
田地认为，宋国是一块大肥肉，齐国应该将它独吞才对，但带着韩、魏两个盟友就要一分它们一杯羹。而和秦国结盟就没有这样的问题了，秦国因为距离远，不会贪图宋国的土地；而且还能帮助齐国牵制韩魏两国，避免两国前来争抢宋国的土地。
田地的计划自然遭到了田文的强烈反对，双方争吵不下。田地对田文的专权感到极其不满，便策划了“田甲劫王”事件（事见《齐国卷·头号间谍苏秦》），迫使田文下台。嬴稷抓住机会派遣人游说田地，终于说服了田地与秦国结盟。秦齐连横在经历一番波折之后总算是成功了。
