ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase，ALK）。随后，在发现非小细胞肺癌中有ALK基因重排之前，在弥漫性大B细胞淋巴瘤和炎症性肌纤维母细胞瘤（IMT）中分别发现了有多种类型的ALK基因重排，至此证明ALK是强力致癌驱动基因。
ALK融合基因突变主要在肺腺癌里常见，一般肺鳞癌患者ALK融合基因突变概率很低，有报道说1400个肺鳞癌患者里ALK融合基因的发生率为1.3%。考虑到ALK总体突变频率仅有5%，所以对于鳞癌患者也是可以做一下ALK检测的。
一、ALK一代靶向药物
ALK融合突变阳性的患者使用克唑替尼可以获益，克唑替尼具有ALK、c-MET、ROS1三个靶点。克唑替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌客观缓解率达60%，无进展生存期为8-10个月，显著改善并延长的总生存期。需要注意的是，克唑替尼的赠药政策与其他靶向药物不同，第一年买四个月赠八个月，第二年仍需要买四个月，才能终身获赠，合计下来得几十万，价格相对较高，所以使用之前一定明确是ALK突变才行。
二、ALK二、三代靶向药物
克唑替尼耐药后，后续还有二代，三代的ALK抑制剂，最近的发现三代ALK抑制剂劳拉替尼（3922）耐药后，患者如果是存在L1198F导致的耐药，可以可以重新用回克唑替尼。
探索ALK靶向药最优序贯顺序，生存期突破6年。
ALK基因融合作为非小细胞肺癌的“钻石突变”，一代靶向药耐药后，还有新一代ALK抑制剂不断出现。药物众多也为如何制定合理的序贯治疗方案，以期取得最理想的生存获益提出了挑战。Lung cancer杂志发表一项法国的BRIGALK研究最新结果，看看国外临床中ALK+肺癌患者如何序贯治疗，尤其还有布加替尼如何后劲十足。
研究设计：纳入接受过2-6线的ALK+肺癌患者，2-3线治疗最常见
BRIGALK研究是一项法国多中心回顾性非干预研究，目的是评估布加替尼在晚期ALK+非小细胞肺癌患者的疗效，同时分析布加替尼在不同线数的疗效。共计42个研究中心，纳入104例患者。平均年龄为56.6岁，61.5%的患者无吸烟史。在诊断时，平均有3.3个转移部位；28.9%的患者存在中枢神经系统转移，91.6%的患者体能良好，PS为0-1。
患者在布加替尼治疗前，接受过二线治疗（n=29）和三线治疗（n=43）最为常见。二线治疗中以克唑替尼-色瑞替尼最常见（n=24，82.7%），三线治疗中以化疗-克唑替尼-色瑞替尼最常见（n=32，74.4%）。几乎所有的患者布加替尼前用过2种ALK-TKIs(97/104; 93.3%)。
62.5%的患者一线治疗选择化疗（培美曲塞+铂），化疗中位时间为5.8个月；36.5%的患者一线治疗选择克唑替尼；克唑替尼治疗中位时间为9.2个月。二线治疗中化疗（培美曲塞+铂）占18.3%，其余患者用TKI治疗，克唑替尼占52.9%，色瑞替尼占26.9%。75例患者接受三线治疗（化疗占13.3%，克唑替尼占8.0%，色瑞替尼占77.3%）。32例、18例和11例患者接受四、五、六线治疗。
布加替尼治疗前，患者体质下降，脑转移患者增多
开始布加替尼治疗时，PS评分0-1患者的比例下降到59.1%，超过40%的患者PS评分为2，72%的患者出现虚弱或体重下降。51.9%的患者有3个转移部位，74.5%的患者存在中枢神经系统转移，8.8%的患者存在癌性脑膜炎，51.8%的患者脑转移灶活跃。
布加替尼治疗后，总体DCR为78.2%，>4线治疗仍能获益
95.2%（99/104）的患者采用布加替尼治疗，第一周90mg/天，随后180mg/天。9例患者剂量下降到90mg，10例患者因不耐受或自己要求而停止治疗。
结果显示，布加替尼治疗的总体PFS为6.6个月，总体OS为17.2个月。既往接受过2线、3-4线、>4线治疗的中位PFS分别是4.3个月、10.4个月和3.8个月。91例患者可评估疗效，疾病控制率为78.2%（CR：4.3%，PR：45.7%，SD：28.2%）布加替尼治疗的中位持续时间为6.7个月
布加替尼耐药后，还能用劳拉替尼/克唑替尼/化疗
最后68例患者布加替尼耐药，耐药后，17例患者继续坚持服用布加替尼，其中的9例患者联合局部治疗。35例患者接受系统治疗，包括劳拉替尼（n=25），克唑替尼（n=1），化疗（n=7）。9例患者坚持到了布加替尼耐药后的二线用药，包括劳拉替尼（n=5）、化疗（n=4）。8例患者通过立体定向放疗获益。从确诊NSCLC开始，总体患者的中位OS为75.3个月。
总结
①这项研究表明了布加替尼对至少两种ALK抑制剂耐药患者的临床活性，布加替尼的中位PFS和OS分别为6.6个月和17.2个月，ORR和DCR分别为50.0%和78.2%。
②本研究中最常见的序贯治疗是克唑替尼-色瑞替尼-布加替尼，和化疗-克唑替尼-色瑞替尼-布加替尼。但即便将布加替尼放在≥5线的位置，患者也能获益，无进展生存时间也有3.8个月。
③布加替尼启动时，74.5%的患者存在脑转移。布加替尼耐药后，只有29.4%的患者存在脑转移，证实了布加替尼对ALK+肺癌患者中枢神经系统转移具有较高的疗效。
④布加替尼耐药后，还可以用劳拉替尼挽救治疗，延长生存期。甚至患者如果出现L1198F的耐药突变，还能从克唑替尼获益。
